中藥軟膠囊穩(wěn)定性的初步研究

鄺薛洪譚伯森陳敏堅(jiān)

1.廣東省廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院，廣州 荔灣 510160；2.廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院，廣東 廣州 510170

中藥軟膠囊穩(wěn)定性的初步研究

鄺薛洪1譚伯森2陳敏堅(jiān)2

1.廣東省廣州市荔灣區(qū)第二人民醫(yī)院，廣州 荔灣 510160；2.廣州醫(yī)學(xué)院荔灣醫(yī)院，廣東 廣州 510170

目的：以PEG400、甘油為內(nèi)容物，考察輔料對(duì)中藥軟膠囊穩(wěn)定性的影響。方法：采用加速試驗(yàn)3個(gè)月，考察內(nèi)容物的甲醛含量變化及對(duì)囊殼崩解度影響。結(jié)果：PEG400組甲醛含量在3個(gè)月明顯增長，而甘油組則基本無變化；甘油的囊殼崩解度符合規(guī)定，但是PEG400在70天檢測(cè)不合格。結(jié)論：輔料產(chǎn)生的甲醛對(duì)軟膠囊的崩解度有一定影響。

輔料；軟膠囊；甲醛；穩(wěn)定性

軟膠囊具有分散均勻、裝量準(zhǔn)確、生物利用度高、能掩蓋藥物不良嗅味等優(yōu)點(diǎn)，中藥軟膠囊劑具有極大的開發(fā)和應(yīng)用價(jià)值［1］。然而，軟膠囊久置崩解不合格是其發(fā)展的主要難點(diǎn)之一。因?yàn)楸澜膺t緩會(huì)影響藥物的吸收，甚至生物利用度。據(jù)報(bào)道，軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象主要由囊殼成分－明膠產(chǎn)生交聯(lián)反應(yīng)引起老化，使軟膠囊殼的溶解性質(zhì)改變所致［2］。中藥軟膠囊常用提取物進(jìn)行填裝，由于提取物常具有黏性或投藥量小等特點(diǎn)，因此，為了制劑需要，常常添加填充劑等各類輔料。然而，這類填充劑常常對(duì)囊殼的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。這主要是因?yàn)?，這類輔料可能產(chǎn)生低分子醛類物質(zhì)，加速明膠中氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)之間發(fā)生交聯(lián)［3－4］。

低分子醛類常見的為甲醛，故本實(shí)驗(yàn)以甲醛含量變化為指標(biāo)，考查輔料、甲醛、軟膠囊穩(wěn)定性三者的關(guān)系。

1 儀器與試藥

1.1 試劑 醋酸銨 （汕頭市光華化學(xué)廠，批號(hào)：20110813）；乙酰丙酮（天津市大茂化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20110927）；37%甲醛溶液（分析純，天津市科盟化工工貿(mào)有限公司，批號(hào)：20110606）；PEG400（分析純，江蘇嘉豐化學(xué)股份有限公司，批號(hào)：20120405）；甘油（分析純，廣州化學(xué)試劑廠，批號(hào)：20120518）。

1.2 儀器 超聲波清洗器 （南京市超聲儀器有限公司）；電熱恒溫水浴鍋（上海醫(yī)療器械五廠）；LRH－250－SⅡ微電腦控制恒溫恒濕培養(yǎng)箱 （廣東醫(yī)療器械廠）；紫外可見分光光度計(jì) （上海棱光技術(shù)有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 甲醛含量測(cè)定方法的建立 甲醛測(cè)定采用乙酰丙酮分光光度法，該方法操作簡便，誤差小，干擾少，比檢測(cè)靈敏度高，是測(cè)定甲醛的比較理想的分析方法。

2.1.1 試劑的配制 取乙酰丙酮0.4ml，蒸餾水稀釋定容至100m l；取醋酸銨10g蒸餾水溶解，定容至100m l。將上述2份溶液等體積混合。

2.1.2 測(cè)定波長的確定 取37%福爾馬林稀釋至10μg／ml，精密取稀釋液4.0 ml，加入醋酸銨 －乙酰丙酮試液（等體積混合）至10.0 ml，于50℃恒溫水浴5 min，放至室溫。以蒸餾水作空白平行操作，在200～800 nm波長范圍內(nèi)掃描，結(jié)果如下圖1。

因此，可知甲醛與醋酸銨－乙酰丙酮溶液反應(yīng)生成的化合物最大吸收波長為約在413 nm，且附近無干擾。

2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 將甲醛對(duì)照溶液稀釋配成濃度為1、2、4、5、6、8、10μg／m l的甲醛溶液，精密移取各稀釋液4.0 m l置于具塞試管中，精密加入醋酸銨－乙酰丙酮試液10.0 ml，搖勻后于50℃恒溫水浴5 min，放至室溫，以等體積蒸餾水作空白平行操作，于413nm波長測(cè)定吸收度。回歸方程為：A＝1.1253X－0.3153，R2＝0.9997。結(jié)果表明，甲醛在1～10μg／ml濃度范圍內(nèi)的紫外吸收有良好線性關(guān)系。

2.1.4 精密度的考察 取2.1.3項(xiàng)下任一甲醛標(biāo)準(zhǔn)液（4 μg／m l），連續(xù)6次測(cè)定考察儀器的精密度，平均吸光度分別為0.221，RSD＝0.25%，表明儀器的精密度良好。

2.1.5 穩(wěn)定性考察 取2.1.3項(xiàng)下任一甲醛標(biāo)準(zhǔn)液（4μg／ml），每小時(shí)測(cè)定一次吸光度，共測(cè)6次。平均吸光度分別為0.233，RSD＝0.64%，表明溶液在6h內(nèi)有良好的穩(wěn)定性。

2.1.6 準(zhǔn)確度考察 精密移取甲醛標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，按低、中、高三種濃度分別制成1、5、10μg／ml甲醛對(duì)照液，再同2.1.3項(xiàng)下處理，測(cè)定吸收度。每個(gè)濃度取3份樣品，平行測(cè)定2次，取平均值。準(zhǔn)確度為102%，RSD%＝4.12%，結(jié)果良好。

2.2 輔料甲醛考察 筆者選用常用的輔料PEG400、甘油作為內(nèi)容物作初步研究。將各類輔料取適量裝入軟膠囊內(nèi)，置于密閉容器，恒溫恒濕條件下 （溫度＝40℃，相對(duì)濕度＝75%），每隔10天取樣測(cè)定內(nèi)容物中甲醛的含量。連續(xù)測(cè)定3個(gè)月。

甲醛含量測(cè)定方法：精密稱定上述樣品約0.5g，采用水蒸氣蒸餾法提取內(nèi)容物中甲醛，按上述甲醛含量測(cè)定方法—乙酰丙酮法測(cè)定所得冷凝液的甲醛含量。結(jié)果如表1和圖2。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PEG400作為內(nèi)容物，其甲醛含量在3個(gè)月增長明顯，而甘油則基本無變化。

2.3 內(nèi)容物對(duì)囊殼的影響 崩解度考察：采用升降式崩解儀，將吊籃通過上端的不銹鋼軸懸掛于金屬支架上，浸入1000ml燒杯中，并調(diào)節(jié)吊籃位置使其下降時(shí)篩網(wǎng)距燒杯底部25mm，燒杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水，調(diào)節(jié)水位高度使吊籃上升時(shí)篩網(wǎng)在水面下25mm處。取供試品6粒測(cè)定，1小時(shí)內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng) （囊殼碎片除外），或有部分顆粒狀物未通過篩網(wǎng)，但已軟化或無硬心物質(zhì)，可作符合規(guī)定論。

由數(shù)據(jù)可知，甘油的囊殼崩解度符合規(guī)定，但是在60天時(shí)，出現(xiàn)了少量未崩解溶散的顆粒，這說明硬度有一定增加，這可能與濕度有關(guān)，而PEG400在40天時(shí)出現(xiàn)此趨勢(shì)，并在70天檢測(cè)不合格，與甘油組對(duì)比可知，雖然濕度對(duì)囊殼的崩解度有一定影響，但是甲醛的影響更大，并且隨著甲醛含量的增加，崩解度降低。

表1 甲醛變化對(duì)囊殼影響的考察結(jié)果

3 討論

3.1 筆者在每次測(cè)定前都會(huì)觀察軟膠囊的性狀，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間增加，樣品的囊殼硬度變大，特別是PEG400組的硬度變化更為明顯，這與甲醛的含量變化趨勢(shì)一致，然而，由于沒有具體數(shù)值，難以客觀評(píng)價(jià)兩者關(guān)系，是本實(shí)驗(yàn)的不足。

3.2 從2組數(shù)據(jù)可知，輔料的甲醛變化與軟膠囊的崩解度有著直接關(guān)系，甲醛致使明膠發(fā)生交聯(lián)，從而使得軟膠囊的囊殼變硬，崩解度下降，甚至不合格，而這直接影響藥效發(fā)揮，因此，必須嚴(yán)格控制選取輔料，建議以甲醛指標(biāo)進(jìn)行評(píng)測(cè)。

［1］張亞中，張彤，陶建生.中藥軟膠囊的研究進(jìn)展 ［J］.上海中醫(yī)藥大學(xué)，2012（3）.

［2］馬旭，劉建平，翁麟驤，李立民.軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象影響因素研究［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào)，2003，34（5）：414－418.

［3］鄭睿行，馬力，姚鑫，唐婷；《甲醛的測(cè)定方法研究進(jìn)展》［J］.生命科學(xué)儀器，2008，6（4）：11－13.

［4］陳靜，田瑞杰，高曉黎，馮崴.軟膠囊產(chǎn)品的質(zhì)量考察指標(biāo)—明膠交聯(lián)程度的評(píng)價(jià)方法研究［J］.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，30（8）：794－797.

Studies on Stabilitis of Chinese M edicine Soft Capsule

Kuangxuehong1，Tanbosen2，Chenminjian2
1.Liwan District Second People′s Hospital of Guangzhou City；2.Liwan Hospital of Guangzhou Medical College

Objective：As PEG400 and glycerol to be content，to investigate accessory effect on stabilities of Chinesemedicine soft capsule containing.Methods：The accelerated experimentwas used，tested the content of formaldehyde and disintegration of soft capsule.Results：The formaldehyde content of PEG400 group increased significantly during 3 months while the glycerol group was barely stable；the disintegration of PEG400 group was below standard after the 70th days while e the glycerol group was fit.Conclusion：The content of formaldehyde from accessory show the effect on the disintegration of soft capsule.

accessory；soft capsule；formaldehyde；stabilitis

R283.6

A

1007－8517（2013）11－0053－02

2013.04.02）