替羅非班在急性心肌梗死急診PCI中應(yīng)用研究

王巧敏 李勇

冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂繼發(fā)血栓形成，使管腔完全閉塞是導(dǎo)致急性心肌梗死(AMI)的主要原因，充分、盡早開通梗死相關(guān)動(dòng)脈(IRA)，是急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction AMI)早期治療的重點(diǎn)［1］，這些方法包括靜脈溶栓治療和急診PCI，由于靜脈溶栓治療的局限性，急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是冠脈灌注再重建最有效方法［2］;急診PCI治療的主要目的就是開通梗塞相關(guān)血管，從而使梗塞相關(guān)血管再灌注，恢復(fù)心肌再灌注，從而縮小梗死面積，挽救缺血心肌，保護(hù)心室功能，改善患者近、遠(yuǎn)期預(yù)后。然而多項(xiàng)臨床觀察顯示5% ～20%急診PCI患者存在微循環(huán)灌注不良［3，4］，出現(xiàn)無(wú)復(fù)流、慢血流現(xiàn)象，患者心肌組織水平的血流灌注并未完全恢復(fù);冠狀動(dòng)脈內(nèi)原狹窄病變處無(wú)夾層、血栓、痙攣和明顯的殘余狹窄，但血流明顯減慢(TIMI血流≤1級(jí))，即無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。最終導(dǎo)致左心室功能下降，死亡率增加［5］。充分抗血小板治療可能改善PCI術(shù)后心肌微循環(huán)灌注，減少無(wú)復(fù)流、慢復(fù)流的發(fā)生。本文旨在探討國(guó)產(chǎn)血小板糖蛋白 GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑鹽酸替羅非班(欣維寧，武漢遠(yuǎn)大集團(tuán)股份有限公司)對(duì)ST段抬高型心肌梗死支架置入術(shù)中應(yīng)用對(duì)無(wú)復(fù)流的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 將2010年3月至2012年3月我院心血管內(nèi)科診斷為急性心肌梗死，急診冠脈造影提示梗死相關(guān)動(dòng)脈血流 TIMI0～1級(jí)并擬行PCI 160例，其中男96例，女64例，年齡34歲～76歲，平均57.4±9.2歲。按就診順序分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組80例，其中男50例，女30例，對(duì)照組80例，其中男46例 女34例，收集所有病例的臨床和冠脈造影資料，進(jìn)行對(duì)比分析。入選病例均符合ST段抬高型急性心肌梗死 (STEAMI)診斷標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)性胸痛＞30 min，含服硝酸甘油癥狀不緩解，心電圖2個(gè)或2個(gè)以上相鄰導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV，胸前導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV，心肌酶譜CK-MB超過(guò)正常值上限值2倍，肌鈣蛋白I陽(yáng)性，發(fā)病在12 h內(nèi);排除急性非ST抬高型心肌梗死，1個(gè)月內(nèi)冠脈旁路移植術(shù)，對(duì)鹽酸替羅非班過(guò)敏者，有活動(dòng)性出血者，血小板減少≤100×109/L，主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤，半年內(nèi)有腦血管病史，2周內(nèi)有外傷史以及嚴(yán)重肝、腎功能障礙。

表1 兩組患者的基本特征(例，%)

欣維寧組PCI前給予欣維寧負(fù)荷量10 g/kg 3 min靜推，繼而0.15 g/(kg·min)劑量的半量持續(xù)靜脈泵入24～48 h，余同標(biāo)準(zhǔn)治療組。

1.2 方法與分組

1.2.1 160例發(fā)病12 h內(nèi)確診的急性心肌梗死患者給予急診冠脈造影及急診PCI治療，患者即刻口服阿司匹林300 mg，波立維300～600 mg，，行冠狀動(dòng)脈造影，明確梗死相關(guān)血管情況;隨機(jī)分為兩組，一組為替羅非班組，另一組為標(biāo)準(zhǔn)治療組，兩組患者的年齡、危險(xiǎn)因素構(gòu)成比例、梗死相關(guān)血管分布、病變血管數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，見表1。

1.2.2 按照PCI常規(guī)處理IRA，冠狀動(dòng)脈狹窄程度70% 或以上的病變行冠狀動(dòng)脈介入治療，植入雷帕霉素涂層支架，支架完全覆蓋病變，支架與參考血管直徑比為1∶1～1.1。術(shù)后給予低分子肝素0.4～0.6 ml ih 2次/d，3 d。并常規(guī)給予腸溶阿司匹林200 mg，1次/d，波立維75 mg，1次/d及硝酸酯類、ACEI類和β-受體阻滯劑等。

1.2.3 無(wú)復(fù)流的診斷標(biāo)準(zhǔn) 由兩名有經(jīng)驗(yàn)的介入治療醫(yī)師采用血管造影判斷術(shù)后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，觀察冠狀動(dòng)脈造影術(shù)中顯示心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流在TIMI 2級(jí)或以下，并排除影響血流的血栓、栓塞、夾層瘤、痙攣等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 手術(shù)成功判定標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)后即刻行冠狀動(dòng)脈造影殘余狹窄小于10%，遠(yuǎn)端血流達(dá)心肌梗死溶栓試驗(yàn)血流 (thrombolysis in myocardial infarctionTIMI)3級(jí)，無(wú)臨床并發(fā)癥。血流分級(jí):TIMI 0級(jí)指閉塞遠(yuǎn)端血管無(wú)前向血流;TIMI 1級(jí)指病變遠(yuǎn)端血管有前向血流但不能充盈遠(yuǎn)端血管床;TIMI 2級(jí)指經(jīng)3個(gè)以上的心動(dòng)周期后病變遠(yuǎn)端血管才完全充盈;TIMI 3:級(jí)指在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)造影劑完全充盈病變遠(yuǎn)端血管。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察手術(shù)即刻成功率、圍手術(shù)期出血及血栓并發(fā)癥，PCI術(shù)前、術(shù)后 IRA的TIMI血流情況。

1.6 安全性

1.6.1 出血情況 根據(jù) TIMI出血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):①大量出血:包括顱內(nèi)出血，明顯出血使血紅蛋白降低≥50 g/L或紅細(xì)胞壓積降低≥10%。②未察覺出血使血紅蛋白降低≥40 g/L但≤50 g/L，或紅細(xì)胞壓積降低≥12%，但≤15%;③不明顯出血:血液丟失未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.6.2 血小板減少癥 血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L;輕度者定義為50～100×109/L;嚴(yán)重者定義為＜50×109/L。

2 結(jié)果

2.1 急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后心臟再灌注療效，兩組患者PCI術(shù)后心臟再灌注療效見表2。

表2 替羅非班組與對(duì)照組PCI術(shù)后再灌注指標(biāo)對(duì)比(例，%)

2.2 急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中血流情況 對(duì)照組患者PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流及慢血流26例(26/8032.5%)替羅非班組患者PCI術(shù)中無(wú)復(fù)流及慢血流5例(5/80 6.3%)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組患者術(shù)后3 d主要心血管事件發(fā)生率及出血發(fā)生率 主要心血管事件包括心臟性猝死、非致命性心肌梗死，兩組的發(fā)生率。見表3。對(duì)照組發(fā)生急性非致命性心肌梗死3例，死亡1例，總不良事件發(fā)生率5%;治療組發(fā)生非致命性心肌梗死0例，死亡1例，總不良事件發(fā)生率1.25%;兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但治療組發(fā)生率低于對(duì)照組。

表3 兩組患者主要心血管事件(例，%)

2.4 不良反應(yīng) 試驗(yàn)組及對(duì)照組均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，試驗(yàn)組患者出現(xiàn)牙齦出血5例、鼻衄1例，胃出血、股動(dòng)脈血腫各1例，停用藥物后很快好轉(zhuǎn)。對(duì)照組牙齦出血3例，胃出血1例。

3 討論

急性心肌梗死與冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂，血小板激活和血栓形成有關(guān)，斑塊的破裂使內(nèi)膜下的膠原纖維暴露，促進(jìn)血小板進(jìn)行粘附、聚集，形成血栓，血小板激活后，其表面膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體激活并暴露，導(dǎo)致血小板及纖維蛋白間網(wǎng)狀連接，網(wǎng)羅大量紅細(xì)胞，最終形成纖維蛋白血栓，同時(shí)血小板激活后釋放的活性產(chǎn)物可進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集和引起冠狀動(dòng)脈痙攣，從而使血栓不斷增大。故急性心肌梗死與血栓的形成密切相關(guān)。目前臨床上通過(guò)阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治療，肝素抗凝治療及其他抗缺血藥物的應(yīng)用，使預(yù)后得到明顯改善。但阿司匹林、氯吡格雷分別只能阻止血小板活化中的一條途徑來(lái)抑制血小板聚集，而血小板的活化還可通過(guò)其他途徑進(jìn)行。即使術(shù)前已經(jīng)使用了抗凝、抗栓治療，但仍有心肌梗死和再發(fā)心絞痛的發(fā)生，心肌再灌注差［6］(noreflowphenomenon)，出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。冠脈介入治療雖然開通了心外膜冠脈，但它在治療過(guò)程中所產(chǎn)生的脫落的粥樣斑塊碎塊、脂質(zhì)、炎性物質(zhì)可再次激活血小板，啟動(dòng)新的血栓形成。血栓不但阻塞心外膜下的冠狀動(dòng)脈，還阻塞心肌遠(yuǎn)端微小血管，表現(xiàn)為相關(guān)血管前向血流明顯減慢，TIMI≤2級(jí)。替羅非班是一種非肽類的有可逆性的強(qiáng)效血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的拮抗劑，可以特異性結(jié)合血小板表面受體，通過(guò)阻斷纖維蛋白原受體與GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物結(jié)合，從而抑制血小板聚集的最后共同途徑而發(fā)揮抗血小板作用。本研究的目的主要是觀察替羅非班在急性心肌梗死介入治療中有效性及安全性，以利于指導(dǎo)臨床治療。本研究顯示實(shí)驗(yàn)組PCI術(shù)后心臟再灌注明顯由于對(duì)照組;術(shù)后3 d的試驗(yàn)組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率較對(duì)照組稍偏高，但無(wú)明顯差異，結(jié)果與國(guó)內(nèi)外報(bào)道一致［7］。替羅非班具有特異性高、生物半衰期短、藥物不良反應(yīng)小等特點(diǎn)［8］。替羅非班的主要副作用是出血和血小板減少。本研究中兩組患者均未發(fā)生大出血，但替羅非班組出血發(fā)生率似乎高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)160例急性心肌梗死介入治療臨床研究的觀察，替羅非班是一種療效顯著、安全性好的抗血小板藥物，阿司匹林、氯吡格雷、肝素聯(lián)合替羅非班的“四聯(lián)抗栓療法”并未顯著增加出血，尤其是大出血并發(fā)癥的發(fā)生，對(duì)急性心肌梗死介入治療具有重要的意義，值得臨床應(yīng)用。另外急性心肌梗死介入治療中應(yīng)重視心肌微循環(huán)灌注的改善，以從真正意義上挽救瀕臨死亡的心肌，從而改善預(yù)后。由于本研究樣本較少，需進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模以進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

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