瑞替普酶、尿激酶經(jīng)導(dǎo)管溶栓治療急性下肢深靜脈血栓的療效觀察

隋守光，王世禮，孫 鵬，肖 穎，施洪峰

急性下肢深靜脈血栓 （acnte deep venious thrombosis，ADVT）是血管外科常見病，其急性期中央型患者極易導(dǎo)致肺栓塞而危及生命。導(dǎo)管溶栓術(shù)（catheter directed thrombolysis，CDT） 明顯提高了溶栓藥物的效力、縮短了用藥時間，臨床應(yīng)用日趨廣泛 探索更為高效、安全的溶栓藥物，仍是當(dāng)今臨床上所要解決的問題。瑞替普酶（reteplase，rPA）屬第3代溶栓藥物，已廣泛應(yīng)用于急性心肌梗死的溶栓治療。本文將40例發(fā)病7 d內(nèi)的ADVT患者，分別應(yīng)用rPA與尿激酶（UK）同期進(jìn)行溶栓對照治療，初步探討rPA治療ADVT有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

2008年12月—2012年5月我院收治ADVT患者 40例，其中男 22例，女18例；年齡26～65歲，平均42歲。所有患者均符合ADVT的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且均為超聲診斷證實(shí)，均為首次發(fā)病，病程7 d以內(nèi)，本次治療前未作溶栓、抗凝及血液稀釋等治療。同時符合以下條件，① 無rPA、UK溶栓禁忌；②無對比劑過敏；③患者或其家屬同意溶栓治療并簽署知情同意書。將40例患者隨機(jī)分為A、B組，每組各20例。A組男8例，女12例，年齡40～65歲，平均（51±5）歲。血栓位于中央型（髂股靜脈型）14例，混合型6例。B組男7例，女13例，年齡39～63歲，平均（50±2）歲。血栓為中央型12例，混合型8例。兩組的年齡、性別、體重、發(fā)病時間具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 下腔靜脈濾器放置 所有入組患者CDT前行下腔靜脈濾器置入術(shù)。 經(jīng)健側(cè)穿刺股靜脈，作下腔靜脈造影，觀察血栓情況、雙腎靜脈開口位置及下腔靜脈分叉部位并測量下腔靜脈直徑。如發(fā)現(xiàn)血栓累及下腔靜脈，改由右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺入路，用專用推送器將Cordis Trapease濾器（上海強(qiáng)生醫(yī)療器材有限公司）放置在腎靜脈與下腔靜脈分叉之間，使其頂端位于腎靜脈開口下0.5～1.0 cm處。

1.2.2 置入溶栓導(dǎo)管 選擇經(jīng)患側(cè)腘靜脈超聲引導(dǎo)下穿刺插管。依據(jù)血栓范圍，選擇合適側(cè)孔長度段溶栓導(dǎo)管（美國72Unifuse公司），將溶栓導(dǎo)管的側(cè)孔段埋入血栓遠(yuǎn)心端內(nèi)，導(dǎo)管末端連接微量泵。1.2.3 溶栓、抗凝治療 A組經(jīng)溶栓導(dǎo)管持續(xù)泵入rPA（貴州益佰藥業(yè)有限責(zé)任公司，商品名瑞通立，每瓶10 Mu），生理鹽水稀釋濃度不超過0.2 Mu/ml，灌注流率0.5 ～1.0 Mu/h，總量不超過 20 Mu，灌注時間不少于24 h［3］。B組經(jīng)溶栓導(dǎo)管持續(xù)泵入U(xiǎn)K（廣東天普生物化學(xué)制藥有限公司，商品名天普洛欣，每瓶50萬u），每次 10萬 ～15萬 u，于 2 h內(nèi)泵入，每日 次。 組均經(jīng)外周靜脈同時給予肝素800 u/h靜脈滴注，輔以低分子右旋糖酐袪聚治療。治療過程中監(jiān)測凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）及纖維蛋白原（FBG）。

溶栓后12 h經(jīng)導(dǎo)管行靜脈造影，以后間隔24 h經(jīng)溶栓導(dǎo)管行靜脈造影，根據(jù)血栓溶解程度調(diào)整溶栓導(dǎo)管位置。有下列情況之一者結(jié)束溶栓：①血栓完全溶解。② 連續(xù)2次造影檢查血栓無明顯變化且FBG＜100 mg/dl。

1.2.4 髂總靜脈支架成形術(shù) 髂靜脈血栓經(jīng)CDT完全溶解后，髂總靜脈狹窄仍 ＞50%者應(yīng)考慮Cockett綜合征可能。本組發(fā)現(xiàn)Cockett綜合征4例，均行球囊擴(kuò)張及支架置入術(shù)，即時造影擴(kuò)張效果良好。

1.2.5 觀察指標(biāo)及溶栓療效評價(jià)

1.2.5.1 觀察治療前、后肢體疼痛及皮膚色澤變化：測量健、患側(cè)肢體大腿、小腿最粗處周徑差。

1.2.5.2 靜脈通暢度評估參考Porter等［4］提出的標(biāo)準(zhǔn)：靜脈通暢度評分，患肢靜脈完全通暢0分，部分通暢1分，不通暢2分；靜脈通暢改善度 =（溶栓前靜脈通暢度評分 -溶栓后靜脈通暢度評分）/溶栓前靜脈通暢度評分×100%。

1.2.5.3 療效判定：基本治愈指治療后臨床癥狀完全或基本消失，與健側(cè)肢體對比肢圍差 <1 cm，靜脈造影完全通暢；好轉(zhuǎn)指臨床癥狀改善，但與健側(cè)肢體對比肢圍差 >1 cm；靜脈造影通暢度 ＞50%；無效指癥狀、體征及靜脈造影通暢度未達(dá)好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.6 觀察不良反應(yīng) 觀察皮膚黏膜出血、尿血、穿刺點(diǎn)出血、內(nèi)臟及顱內(nèi)出血等，以及發(fā)熱、皮疹、呼吸困難等過敏反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

rPA組臨床治愈17例，好轉(zhuǎn)3例，總有效率100%；UK組臨床治愈15例，好轉(zhuǎn)4例，無效1例，總有效率95%。2組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

2.2 溶栓時間比較

rPA組12 h內(nèi)結(jié)束溶栓15例，36 h內(nèi)結(jié)束溶栓 例，溶栓時間（ 組 內(nèi)結(jié)束溶栓6例，36 h內(nèi)結(jié)束溶栓9例，60 h內(nèi)結(jié)束溶栓3例，＞ 60 h內(nèi)結(jié)束溶栓 2例，溶栓時間（44± 3.2）h。2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

表1 兩組患者不良反應(yīng)比較

2.3 不良反應(yīng)

2.3.1 出血 rPA組3例出血，穿刺部位出血1例、牙齦出血1例、尿血1例，出血發(fā)生率20%。UK組4例出血，穿刺部位出血1例、牙齦出血1例、尿血1例，出血發(fā)生率20%。2組出血病例經(jīng)對癥處理后恢復(fù)，無內(nèi)臟、顱內(nèi)嚴(yán)重出血等并發(fā)癥。

2.3.2 過敏反應(yīng) rPA組1例發(fā)熱。UK組1例發(fā)熱，1例皮疹。以上各項(xiàng)比較兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05，表 1）。

3 討論

20世紀(jì)90年代開始應(yīng)用CDT治療ADVT，該方法可增加藥物與血栓的接觸面積，大大提高局部藥物濃度，縮短溶栓時間，提高溶栓效率。目前，CDT已成為治療ADVT的重要手段［2］。

CDT所用溶栓藥物以UK應(yīng)用最為普遍。UK的特點(diǎn)是對新鮮血栓溶解迅速，無抗原性，不足之處是選擇性差，無靶向性。rPA屬于第3代溶栓藥物，是rt-PA的缺失變構(gòu)體。由于去除了與肝內(nèi)滅活相關(guān)的部分結(jié)構(gòu)，半衰期長，靜脈推注后血漿半衰期達(dá)13～16 min，并且具有很強(qiáng)的纖維蛋白選擇性，具有滲透性溶栓的優(yōu)點(diǎn)，有利于藥物從外到內(nèi)逐步將血栓完全溶解。本研究結(jié)果也顯示rPA組比UK組溶栓時間短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。國內(nèi)學(xué)者有應(yīng)用UK報(bào)道，總有效率88.3%，溶栓時間平均 47 h［5-8］。 Castaneda 等［3］使用 rPA 治療 25 例ADVT 患者，總有效率 92%，溶栓時間（21± 1.5）h。 本研究結(jié)果與以上文獻(xiàn)報(bào)道接近。rPA起效迅速較UK具有良好的時效性［9］。靜脈血栓形成時間長短直接影響CDT效果及溶栓時間。本課題限定ADVT入組，靜脈血栓形成時間短［10］；另外，本研究對發(fā)現(xiàn)的4例Cockett綜合征，及時行髂總靜脈球囊擴(kuò)張、支架植入術(shù)。本研究結(jié)果較有關(guān)報(bào)道總有效率高，溶栓時間短，可能與以上原因有關(guān)。

CDT不良反應(yīng)主要是出血，出血可發(fā)生在穿刺局部、后腹膜、骨骼肌、胃腸道、泌尿系統(tǒng)等。本研究rPA組出血發(fā)生率為20%，UK組出血發(fā)生率為15%。出血輕微，以穿刺點(diǎn)和泌尿系統(tǒng)為主，經(jīng)對癥處理后恢復(fù)，無嚴(yán)重內(nèi)臟、顱內(nèi)出血等并發(fā)癥發(fā)生。該結(jié)果與殷敏毅等［11］報(bào)道接近。rPA組出血發(fā)生率略高于UK組，可能與rPA半衰期較UK長，持續(xù)泵入給藥造成rPA體內(nèi)一過性高濃度有關(guān)。出血與溶栓藥物劑量、用藥時間長短、抗凝程度有關(guān)。為預(yù)防出血發(fā)生，溶栓期間應(yīng)每6～8 h復(fù)查FBG和PT，并使之分別維持在100 mg/dl以上和60 s以下。值得強(qiáng)調(diào)的是FBG并不能預(yù)測出血［12］，本組出血患者FBG均在溶栓允許范圍之內(nèi)。另外，本研究rPA組及UK組僅發(fā)生極輕微過敏反應(yīng)。

綜上所述，本研究初步證明在ADVT溶栓治療中，rPA溶栓起效迅速，是一種安全有效的溶栓藥物，較UK具有良好的時效性。然而，決定性的結(jié)論需要通過多中心、大宗病例研究進(jìn)一步證實(shí)。

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