紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌的臨床研究

宮海濤 程鴿 程永遠(yuǎn)

紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌的臨床研究

宮海濤 程鴿 程永遠(yuǎn)

目的觀察紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線治療晚期胃癌的近期療效及安全性。方法紫杉醇 90 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1,8；S-1每天60 mg/m2，分兩次，餐后口服，d1-14；3周為一個(gè)周期，至少完成2個(gè)周期。結(jié)果36例晚期胃癌患者PR 17例，SD 9例，PD 10例，RR 47.2%(17/36)，DCR 72.2 %(26/36)。毒副反應(yīng)可以耐受。結(jié)論紫杉醇聯(lián)合替吉奧方案一線治療晚期胃癌具有廣闊的研究應(yīng)用前景。

紫杉醇；替吉奧；晚期胃癌；全身化療

我國(guó)胃癌患者數(shù)占全世界總數(shù)的41%，胃癌高居我國(guó)居惡性腫瘤死亡第3位，據(jù)統(tǒng)計(jì)有2/3的胃癌患者在確診時(shí)已是晚期，所以晚期胃癌的化療是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，紫杉類(lèi)藥物(紫杉醇、多西紫杉醇等)在晚期胃癌中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，而替吉奧聯(lián)合方案在晚期胃癌治療中也有顯著療效[1]。本研究一線使用紫杉醇聯(lián)合替吉奧治療晚期胃癌患者，觀察該方案的近期療效和安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2009年6月至2012年6月我們收治的36例晚期胃癌患者，女性15例，男性21例，年齡在39～65歲之間，平均為45.8歲，36例患者中24例為姑息術(shù)后的初治患者，12例為術(shù)后化療后復(fù)發(fā)患者。所有上述病例均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①均有病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷，均證實(shí)為胃腺癌。②具有根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)判斷的可測(cè)量病灶，最長(zhǎng)徑≥20 mm(采用CT檢查)，或者具有體表病灶≥10 mm(采用超聲等檢查)。③Karnofsky評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。④既往未接受過(guò)全身化療和(或)放療或者輔助化療半年后復(fù)發(fā)者。⑤骨髓儲(chǔ)備和肝腎功能均無(wú)異常。⑥無(wú)第二原發(fā)腫瘤。

1.2治療方法 紫杉醇 90 mg/m2，靜脈滴注，并維持3 h，d1，8；替吉奧膠囊每天60 mg/m2，分兩次，餐后口服，d1-14；3周為一個(gè)周期。如患者在口服替吉奧時(shí)出現(xiàn)嘔吐或者漏服均無(wú)需補(bǔ)服。為防止過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，在應(yīng)用紫杉醇前給予地塞米松等預(yù)處理；化療期間給予相關(guān)檢查和處理，至少完成2個(gè)周期以后再進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)估。

1.3近期療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按照NCI實(shí)體瘤RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、病情進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。不良反應(yīng)按照美國(guó)NCI制定的不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTC，第3版)評(píng)價(jià)化療的毒副作用，按照WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0-Ⅳ級(jí)。至少完成2個(gè)周期后評(píng)價(jià)近期療效，否者僅評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1近期療效 入組的36例患者均可以評(píng)價(jià)近期療效，所有患者共完成126個(gè)周期化療，平均為3.5(2～6)個(gè)周期，結(jié)果PR 17例，SD 9例，PD 10例，RR 47.2%(17/36)，DCR 72.2 %(26/36)。

2.2不良反應(yīng) 入組的36例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。其中骨髓抑制最常見(jiàn)，主要為Ⅰ/Ⅱ度白細(xì)胞減低，發(fā)生率為69.4%(25/36)，胃腸道反應(yīng)(惡心嘔吐)發(fā)生率為55.6%(20/36)，均為Ⅰ/Ⅱ度，未出現(xiàn)明顯腹瀉和過(guò)敏反應(yīng)。見(jiàn)表1。

表1 紫杉醇聯(lián)合替吉奧毒副反應(yīng)發(fā)生情況(例，%)

3 討論

目前全身化療仍然是晚期胃癌主要的治療手段，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[2]，2006年以來(lái)治療晚期胃癌的化療方案中95%以上含有新藥，這些新藥主要包括紫杉類(lèi)(紫杉醇、多西紫杉醇等)、三代鉑類(lèi)、伊立替康和氟尿嘧啶前體口服制劑(卡培他濱、替吉奧)等，但在全世界范圍內(nèi)仍然缺乏晚期胃癌化療的大規(guī)模臨床研究，所以對(duì)晚期胃癌一線化療方案尚未達(dá)成共識(shí)，未能形成公認(rèn)的晚期胃癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

紫杉醇是一種新型天然植物類(lèi)抗微管藥物，作用于細(xì)胞微管和微蛋白系統(tǒng)，促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，但是抑制微管的解聚，導(dǎo)致微管的排列異常，形成星狀體，使紡錘體失去正常功能，細(xì)胞分裂停止在G期和M期，抑制癌細(xì)胞復(fù)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡[3]。紫杉類(lèi)治療晚期胃癌顯示了令人欣喜的抗腫瘤活性，V325國(guó)際多中心Ⅲ期隨機(jī)臨床研究奠定了紫杉類(lèi)化療藥物(紫杉醇、多西紫杉醇)在晚期胃癌一線化療中的地位。有研究表明，紫杉醇單藥治療晚期胃癌的有效率可達(dá)11%～24%[4,5]。

替吉奧(S-1)是第三代氟尿嘧啶前體藥物口服制劑，它由兩種5-FU的生化調(diào)節(jié)劑和具有代謝活性的5-FU衍生物替加氟(tegafur，F(xiàn)T)組成的復(fù)方制劑。替加氟口服吸收后在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-FU，具有優(yōu)良的口服生物利用度。第一種生化調(diào)節(jié)劑吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強(qiáng)效抑制劑，能夠有效抑制5-FU的降解，延長(zhǎng)血液和腫瘤組織中5-FU的藥效時(shí)間，使半衰期長(zhǎng)達(dá)12 h。第二種生化調(diào)節(jié)劑奧替拉西鉀在口服之后分布于胃腸道粘膜上皮細(xì)胞，能阻斷5-FU磷酸化，抑制5-FU在胃腸道的活化，減少胃腸道毒性作用[6]。S-1由日本大鵬制藥研制，在日本于1997年批準(zhǔn)用于胃癌，2004年推薦S-1聯(lián)合順鉑作為治療晚期胃癌的基本方案廣泛應(yīng)用于臨床[7]。既往的臨床研究顯示[8]，S-1無(wú)論單藥還是聯(lián)合治療晚期胃癌，均顯示出了良好抗腫瘤活性，近期有效率顯著高于5-FU，而且毒性反應(yīng)輕，口服方便，不需要深靜脈置管，并可縮短住院時(shí)間，是5-FU很好的替代藥物。國(guó)外研究報(bào)道替吉奧對(duì)晚期胃癌的有效率為44.6%～52.4%[9]。

晚期胃癌的化療至今缺乏標(biāo)準(zhǔn)一線方案，經(jīng)典的ECF方案(表阿霉素、順鉑、5-FU)治療晚期胃癌的DCR為50%左右[10]，既往研究也證實(shí)SP方案(S-1、順鉑)一線治療晚期胃癌的DCR為55.6%[11]。本研究一線使用紫杉醇聯(lián)合替吉奧的方案治療局部晚期胃癌患者36例，RR 47.2%(17/36)，DCR 72.2 %(26/36)。雖然病例數(shù)較少，但是顯示出了很好的療效，也表現(xiàn)出了高于經(jīng)典的ECF方案和SP方案的趨勢(shì)，而且骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等主要毒副作用主要為Ⅰ/Ⅱ度，所有病例均沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。該聯(lián)合方案近期療效較好，毒副反應(yīng)較輕，患者耐受性較好，安全性高，值得臨床進(jìn)一步研究應(yīng)用。但是對(duì)于紫杉醇和替吉奧聯(lián)合方案是否是最佳一線方案及二者如何與分子靶向藥物或與第三種化療藥物(鉑類(lèi)等)聯(lián)合使用等尚待更多的和更大的臨床研究來(lái)驗(yàn)證和探索。

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ClinicalstudyofpaclitaxelandS-1infirst-linetreatmentofadvancedgastriccancer

GONGHai-tao，CHENG-ge，CHENGYong-yuan.

LaiyangCentralHospitalofWeifangMedicalCollege，Laiyang，ShandongProvince，265200，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and security of paclitaxel and S-1 in first-line treatment of advanced gastric cancer.MethodsThe usage of paclitaxel 90 mg/m2，d1 and d8,the usage of S-1 60 mg/m2bid po, d1-14, after three weeks repeated, at least 2 cyclical chemotherapies.ResultsThe cases of PR, SD and PD in 36 patients were 17, 9 and 10 with mild loxicity.ConclusionAdvanced gastric cancer treated in first-line by paclitaxel and S-1 will show vast foreground of treatment.

Paclitaxel；S-1；Advanced gastric cancer；Chemotherapy

265200 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬萊陽(yáng)中心醫(yī)院

程鴿 E-mail：13455518638@126.com