蛇肌肽的生物活性及應(yīng)用研究

臧 皓，李曉東，李 麗，張 輝*

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長(zhǎng)春 130117；2.吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司,吉林 長(zhǎng)春 130117)

·動(dòng)物藥·

蛇肌肽的生物活性及應(yīng)用研究

臧 皓1，李曉東2，李 麗1，張 輝1*

(1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué),吉林 長(zhǎng)春 130117；2.吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司,吉林 長(zhǎng)春 130117)

蛇肌肽廣泛分布于多種蛇類、鯨魚(yú)類、海豚的肌肉中，是肌肉的組成成分之一。具有生理pH緩沖作用，清除自由基和抗氧化作用等生物活性，在食品及生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用較廣，應(yīng)用于食品領(lǐng)域可提高食物的風(fēng)味與口感，鑒定豬肉制品中所用原料的真?zhèn)?，?yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域可治療或預(yù)防心腦血管疾病、刺激造血、防治過(guò)敏反應(yīng)、炎癥及痛風(fēng)，亦可豐胸，具有廣闊的開(kāi)發(fā)利用前景。

蛇肌肽;二肽;生物活性;造血；豐胸

化合物1(蛇肌肽)和化合物2的結(jié)構(gòu)式

蛇肌肽在動(dòng)物中分布廣泛,多種蛇類、鯨魚(yú)類、海豚[6]、豬、一些魚(yú)類[7]、牛、羊、鹿、馬、雞、鼠和人的肌肉中都發(fā)現(xiàn)了蛇肌肽[8]。由此得出結(jié)論：與肌肽，鵝肌肽一樣，蛇肌肽也是肌肉的組成成分之一。 隨著對(duì)蛇肌肽研究的不斷深入，蛇肌肽許多生物學(xué)活性已被證實(shí)，如生理pH緩沖作用、清除自由基和抗氧化等，同時(shí)蛇肌肽在食品、醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。

1 蛇肌肽的生物活性

1.1 抗氧化活性 活性氧類(ROS)包括氧離子、過(guò)氧化物和自由基,它們都是生物體在正常生理代謝的有氧呼吸過(guò)程中產(chǎn)生的，并且在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和保持機(jī)體恒常性起很大作用。然而，在時(shí)間以及外界環(huán)境影響下(例如暴露于紫外線或熱源下),ROS的量會(huì)急劇增多。引起這種改變的原因可能是由于明顯的細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損壞，這種顯現(xiàn)被稱為氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激的結(jié)果是造成細(xì)胞器的損害以及DNA與蛋白質(zhì)的降解與失活。蛇肌肽既可以抑制血清脂蛋白的氧化[9]，還可以對(duì)NMDA引起的細(xì)胞毒性有很強(qiáng)的抑制作用,明顯降低神經(jīng)元內(nèi)ROS水平[10-11]，使二肽類化合物雙鏈DNA免受氧化損傷。研究證明，蛇肌肽擁有最佳保護(hù)效果[12]。

1.2 生理pH緩沖作用 對(duì)于魚(yú)類捕食或逃避等激烈的厭氧運(yùn)動(dòng)來(lái)說(shuō)，保持其細(xì)胞內(nèi)pH值的穩(wěn)定具有重要意義。因?yàn)樘墙徒夥磻?yīng)過(guò)程中生成的ATP進(jìn)一步水解生成的質(zhì)子會(huì)使肌肉pH值下降并最終導(dǎo)致糖酵解酶停止工作。而組氨酸二肽能調(diào)節(jié)肌肉內(nèi)部的酸堿平衡，使厭氧運(yùn)動(dòng)能力維持在一定水平。白色魚(yú)肉中起緩沖作用的主要是無(wú)機(jī)磷酸鹽、肌肽、鵝肌肽和蛇肌肽。20 ℃時(shí)，蛇肌肽的pK值為6.93，這說(shuō)明此化合物是理想的生理pH緩沖液。Abe等[13]研究了溫度對(duì)魚(yú)類及鯨魚(yú)類肌肉中L-組氨酸及相關(guān)化合物的緩沖能力的影響。結(jié)果顯示，無(wú)機(jī)磷酸鹽、肌肽、鵝肌肽和蛇肌肽的緩沖能力在pH值為6.5～7.5之間較高，在5～40 ℃之間受溫度的影響最小。又對(duì)脊椎動(dòng)物肌肉細(xì)胞內(nèi)起緩沖作用的成分進(jìn)行總結(jié)分析，指出組氨酸殘基中的咪唑基起到主要的緩沖作用[14]。肌肽、鵝肌肽和蛇肌肽都含有組氨酸，因此都具有很好的pH緩沖作用。

2 蛇肌肽在食品領(lǐng)域的應(yīng)用

氯化鈉是食鹽的主要成分，攝取過(guò)量容易引起高血壓。為了降低高血壓發(fā)病概率，通常應(yīng)用氯化鉀替代氯化鈉作為調(diào)味劑，但由于氯化鉀的苦澀味道而限制了其在食物和飲料中的應(yīng)用。在為高血壓病人制作的低鈉食物中添加蛇肌肽可以有效地矯正氯化鉀的味道從而提高食物的風(fēng)味與口感[15]。

蛇肌肽、鵝肌肽和肌肽在豬的各種肌肉和組織中都可以檢測(cè)到，組氨酸二肽的含量隨著年齡和肌肉類型的不同而變化。蛇肌肽與鵝肌肽在背最長(zhǎng)肌里含量相對(duì)穩(wěn)定，因此鵝肌肽與蛇肌肽含量的比例可以評(píng)價(jià)肌肉的樣本。又由于組氨酸二肽受蒸煮等過(guò)程的影響不大，故可以通過(guò)測(cè)定鵝肌肽與蛇肌肽含量的比例來(lái)間接鑒定豬肉制品中所用原料的真?zhèn)蝃16]。

3 蛇肌肽在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

3.1 在心腦血管疾病上的應(yīng)用 心臟驟停是指心臟射血功能的突然終止，大動(dòng)脈搏動(dòng)與心音消失，重要器官如腦嚴(yán)重缺血、缺氧，導(dǎo)致生命終止。這種出乎意料的突然死亡，醫(yī)學(xué)上又稱猝死。Alabovskii等[17]通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肌肽或蛇肌肽可以完全恢復(fù)缺血性舒張期心臟驟停引起的心功能收縮異常，心跳恢復(fù)的同時(shí)不增加肌紅蛋白和腺苷損失，也不增加左心室壓力。

Majid等[18]研究發(fā)現(xiàn)，蛇肌肽可以預(yù)防或治療腦卒中,增加受損神經(jīng)血管的血流量。通過(guò)給小鼠口服蛇肌肽，可明顯降低局部缺血所致的腦梗死，證明其在治療或預(yù)防腦卒中起到神經(jīng)保護(hù)作用。Chez等[19]發(fā)現(xiàn)蛇肌肽對(duì)神經(jīng)疾病如癲癇、孤獨(dú)癥和認(rèn)知障礙等有很好的治療作用。

引起血小板聚集的物質(zhì)叫誘導(dǎo)劑。二磷酸腺苷(ADP)是最重要的生理性誘導(dǎo)劑,尤其是血小板釋放出的內(nèi)源性ADP。Nikitenko等[20]以ADP誘導(dǎo)腦血管損傷病人血小板聚集,研究服用蛇肌肽前后患者血小板聚集情況，發(fā)現(xiàn)蛇肌肽是細(xì)胞聚集的調(diào)節(jié)器，可以有效地抑制患者血小板的聚集，有希望成為抗凝血藥物。

3.2 在其它疾病上的應(yīng)用 癌癥治療面臨的主要臨床問(wèn)題是抗癌藥物和輻射療法都抑制造血功能，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞數(shù)量的減少，而且一旦貧血，抗癌藥物和輻射療法都不能繼續(xù)應(yīng)用。盡管骨髓細(xì)胞移植對(duì)造血功能障礙有幫助，但是新鮮的骨髓細(xì)胞很難得到并容易被病毒感染，因此急需可以口服的造血功能刺激劑。鵝肌肽，蛇肌肽等二肽對(duì)抗癌藥物和輻射療法導(dǎo)致的紅細(xì)胞減少有抑制作用，它們是很重要的口服造血功能刺激劑[21]。

脫顆粒是肥大細(xì)胞的一種功能狀態(tài)，由于在肥大細(xì)胞上結(jié)合的IgE抗體和抗原的接觸,使細(xì)胞多陷于崩壞而釋放出顆粒及顆粒中的物質(zhì)，可在組織內(nèi)引起速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和炎癥。脫顆粒抑制劑蛇肌肽可以有效地防治過(guò)敏反應(yīng)和炎癥[22]。Grigg等[23]發(fā)現(xiàn)口服蛇肌肽、肌肽等化合物可以有效地防治包括皮膚紅疹和皮膚膠原損傷的皮膚損傷和紫外線引起的免疫抑制。Murata等[24]在含有魚(yú)或肉的食物中添加肌肽、鵝肌肽或蛇肌肽后給枯草熱患者食用，結(jié)果顯示患者目癢、流鼻涕、鼻塞和打噴嚏等癥狀有明顯好轉(zhuǎn)。

正常情況下人體內(nèi)的尿酸處于平衡狀態(tài)。但如果體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)多來(lái)不及排泄或者尿酸排泄機(jī)制退化，則體內(nèi)尿酸潴留過(guò)多，使人體體液變酸，影響人體細(xì)胞的正常功能，長(zhǎng)期置之不理將會(huì)引發(fā)痛風(fēng)。服用由肌肽、鵝肌肽或蛇肌肽組成的制劑后可以明顯地降低高尿酸血癥小鼠血液中尿酸的濃度[25]，從而起到預(yù)防和治療痛風(fēng)的作用。

此外，Yamada[26]研究發(fā)現(xiàn)口服含有肌肽、鵝肌肽或蛇肌肽的制劑可以使女性志愿者的罩杯增大，具有豐胸的作用。

4 小結(jié)

蛇肌肽作為一種主要存在于動(dòng)物肌肉中的內(nèi)源性二肽，具有抗氧化能力強(qiáng)，無(wú)毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)其開(kāi)發(fā)利用提供了廣闊的前景。但目前蛇肌肽治療人類疾病機(jī)制研究尚處于初級(jí)階段，蛇肌肽的生物活性對(duì)人體的作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步的探索。同時(shí)，相對(duì)于肌肽，蛇肌肽對(duì)抗肌肽水解酶的能力更強(qiáng)[27]，同等條件下水解比率僅為肌肽的五分之一，因此可以延長(zhǎng)其在各組織器官中的半衰期，減少服用量和服用次數(shù)，擁有良好的應(yīng)用前景。

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A

1003-5699(2013)06-0602-03

國(guó)家中醫(yī)藥管理局重大課題我國(guó)名貴珍稀物藥的基礎(chǔ)研究(2004ZX04)。

臧 皓(1984-),男,博士研究生。研究方向：藥物化學(xué)和新藥研發(fā)。

*[通信作者] 張 輝，Tel：0431-86172080，E-mail：zhanghui_8080@163.com。

2012-04-10)