去甲斑蝥素酰亞胺衍生物的合成*

張一方，劉小松，國(guó)光梅，汪 冶*

(1.貴州大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院，貴州 貴陽550025;2.貴州省中國(guó)科學(xué)院天然產(chǎn)物化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州貴陽550002)

去甲斑蝥素是天然抗癌藥物斑蝥素的去甲基類似物，具有類似斑蝥素的抗癌活性，且毒性較低［1］。根據(jù)斑蝥素和去甲斑蝥素的構(gòu)效關(guān)系［2］，選擇以去甲斑蝥素為先導(dǎo)化合物，依據(jù)電子等排效應(yīng)，引入不同的含氮基團(tuán)，合成了10個(gè)去甲斑蝥酰亞胺類衍生物。通過活性篩選，以期得到具有抗癌活性且毒性較低的前體化合物。其合成路線如圖1所示。

圖1 目標(biāo)化合物合成路線Fig.1 Synthetic flowchart of target compounds

1 材料與方法

1.1 儀器和試劑

1H－NMR采用美國(guó)瓦里安公司INVOA－400MHZ超導(dǎo)核磁共振波譜儀，TMS做內(nèi)標(biāo);質(zhì)譜采用美國(guó)HP公司GC－MS5973型氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用儀。所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純;去甲斑蝥素參照文獻(xiàn)［3］制備。

1.2 化合物3a～3j的合成

將1 mmol去甲斑蝥素和1 mmol含氮化合物加入5 mL 95%乙醇中，加熱回流，瓶中固體全部溶解。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)完畢后放置冷卻，析出結(jié)晶或白色沉淀。過濾，濾餅洗滌兩次，真空干燥，得結(jié)晶或白色粉末。稱重，計(jì)算產(chǎn)率。

2 結(jié)果與分析

2.1 7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺(3a)

白色固體。ESI－MS m/z:168［M+H］+，190［M+Na］+，357［2M+Na］+。1H－NMR(400 MHZ，DMSO－d6)δ:11.19(H，s，N－H)，4.65(2H，s，1，4－H)，2.93(2H，s，2，3－H)，1.53～1.60(4H，m，5，6－H)。產(chǎn)率87%。化合物與文獻(xiàn)［4］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺。

2.2 N－羥基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺(3b)

白色固體。ESI－MS m/z:184［M+H］+，206［M+Na］+，389［2M+Na］+。1H－NMR(400 MHZ，DMSO－d6)δ:10.74(H，s，＞N－OH)，4.65(2H，m，1，4－H)，2.99(2H，s，2，3－H)，1.59～1.65(4H，m，5，6－H)。產(chǎn)率63%?；衔锱c文獻(xiàn)［4］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為N－羥基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚－2，3－二甲酰亞胺。

2.3 N－甲基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺(3c)

白色固體。EI－MS m/z:181［M］+。1HNMR(400 MHZ，CDCl3)δ:4.88(2H，m，1，4－H)，2.96(3H，s，－CH3)，2.89(2H，s，2，3－H)，1.59～1.88(4H，m，5，6－H)。產(chǎn)率76%?；衔锱c文獻(xiàn)［4］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為N－甲基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚－2，3－二甲酰亞胺。

2.4 N－乙基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺(3d)

白色固體。ESI－MS m/z:218［M+Na］+，413［2M+Na］+。1H－NMR(400 MHZ，Acetoned6)δ:4.70(2H，m，1，4－H)，3.38～3.41(2H，q，－CH2－，J=7.6 HZ)，2.96(2H，s，2，3－H)，1.67～1.76(4H，m，5，6－H)，1.02～1.05(3H，t，－CH3，J=7.6 HZ)。產(chǎn)率87%?；衔锱c文獻(xiàn)［5］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為N－乙基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺。

2.5 N－丁基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺(3e)

白色固體。EI－MS m/z:223［M］+。1HNMR(400 MHZ，DMSO－d6)δ:4.66(2H，m，1，4－H)，3.30～3.33(2H，t，1’－H，J=1.2 HZ)，2.99(2H，s，2，3－H)，1.58～1.61(4H，m，5，6－H)，1.37～1.40(2H，m，2’－H)，1.15～1.21(2H，m，3’－H)，0.81～0.85(3H，m，4’－H，J=1.6 HZ)。產(chǎn)率57%。化合物與文獻(xiàn)［5］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為N－丁基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺。

2.6 N－苯基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺(3f)

白色固體。ESI－MS m/z:266［M+Na］+，509［2M+Na］+。1H－NMR(400 MHZ，CDCl3)δ:7.47(2H，d，2’，6’－H，J=7.2 HZ)，7.39(2H，t，3’，5’－H，J=7.2 HZ)，7.26(2H，t，3’，5’－H，J=7.2 HZ)，5.00(2H，m，1，4－H)，3.04(2H，s，2，3－H)，1.88～1.92(2H，m，5－H)，1.63～1.68(2H，m，6－H)。產(chǎn)率81%?；衔锱c文獻(xiàn)［5］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為N－苯基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚－2，3－二甲酰亞胺。

2.7 N－芐基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺(3g)

白色固體。ESI－MS m/z:258［M+H］+，280［M+Na］+，537［2M+Na］+。1H－NMR(400 MHZ，DMSO－d6)δ:7.28(2H，d，2’6’－H，J=8 HZ)，7.23(2H，t，3’，5’－H，J=8 HZ)，7.18(1H，d，4’－H，J=8 HZ)，4.71(2H，m，1，4－H)，4.52(2H，s，1’－H)，3.09(2H，s，2，3－H)，1.63(4H，s，5，6－H)。產(chǎn)率85%?；衔锱c文獻(xiàn)［4］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為N－芐基－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚－2，3－二甲酰亞胺。

2.8 N－［3－苯甲酸］－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚－2，3－二甲酰亞胺(3 h)

白色固體。EI－MS m/z:287［M］+。1HNMR(400 MHZ，CDCl3)δ:12.74(1H，s，7’－H)，8.09(1H，d，4’－H，J=7.6 HZ)，7.87(1H，s，2’－H)，7.56(1H，t，5’－H，J=7.6 HZ)，7.48(1H，d，6’－H，J=7.6 HZ)，5.00(2H，m，1，4－H)，3.09(2H，s，2，3－H)，1.91～1.93(1H，m，5－H)，1.68～1.70(1H，m，6－H)。產(chǎn)率83%?；衔锱c文獻(xiàn)［4］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為N－［3－苯甲酸］－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺。

2.9 N－［4－苯乙酮］－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚－2，3－二甲酰亞胺(3i)

白色固體。ESI－MS m/z:308［M+Na］+，593［2M+Na］+。1H－NMR(400 MHZ，CDCl3)δ:8.03～8.06(2H，d，3’，5’－H，J=1.2 HZ)，7.41～7.44(2H，d，2’，6’－H，J=1.2 HZ)，5.01(2H，m，1，4－H)，3.07(2H，s，2，3－H)，2.61(3H，s，8’－H)，1.91～1.94(1H，m，5－H)，1.67～1.70(1H，m，6－H)。13C－NMR(400MHZ，DMSO－d6)δ:197.25(s，7’－C)，176.50(s，7，8－C)，136.21(d，1’，4’－C)，128.87(s，3’，5’－C)，126.76(s，2’，6’－C)，78.89(s，1，4－C)，49.88(s，2，3－C)，27.98(s，5，6－C)，26.82(s，8’－C)。產(chǎn)率84%。

2.10 N－［3－環(huán)己酰亞胺］－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺(3j)

白色固體。EI－MS m/z:278［M］+。1HNMR(400 MHZ，DMSO－d6)δ:11.02(1H，s，3’－H)，4.85～4.90(1H，m，1’－H)，4.70(2H，s，1，4－H)，3.11～3.16(2H，m，2，3－H)，2.73～2.82(2H，m，5’－H)，2.49～2.52(1H，m，6’－H)，2.29～2.33(1H，m，6’－H)，1.73～1.76(2H，m，5－H)，1.62～1.65(2H，m，6－H)。產(chǎn)率74%?；衔锱c文獻(xiàn)［4］報(bào)道的波譜數(shù)據(jù)一致，故可鑒定為N－［3－環(huán)己酰亞胺］－7－氧雜雙環(huán)［2，2，1］庚 －2，3－二甲酰亞胺。

3 結(jié)論

化合物3i經(jīng)查閱，確定為新化合物。大部分化合物都可以通過丙酮－乙醇重結(jié)晶得到良好的晶形。文獻(xiàn)大多使用高溫熔融法或者使用高沸點(diǎn)溶劑(如甲苯)回流來得到相關(guān)產(chǎn)物，本文使用95%乙醇回流并重結(jié)晶，簡(jiǎn)化了此類化合物的一般合成方法。

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