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    隔離技術在無菌原料藥生產過程中的應用

    2013-10-16 03:25:00陳允裔
    機電信息 2013年2期
    關鍵詞:隔離器潔凈室原料藥

    陳允裔

    0 引言

    隨著2010版GMP的出臺,其對無菌藥品的生產工藝有了更加嚴格的規(guī)定,對生產設備有了更高的要求。在新版GMP附錄一(無菌藥品)中,用整個章節(jié)來描述“隔離操作技術”,并且強調“高污染風險的操作宜在隔離器中完成”。可見國家藥品監(jiān)管部門對該技術的倡導和重視,也體現(xiàn)出了國家對高風險的無菌藥品生產硬件體系標準的提高。相對于最終滅菌的藥品而言,非最終滅菌的無菌原料藥的生產存在更大的變數(shù),每個操作(特別是一些手動操作)在無菌生產中都存在很大的風險,每個錯誤操作將最終導致產品的污染。

    人是最大的污染源與主要傳播者,傳統(tǒng)的A級潔凈室無法將人與潔凈環(huán)境分離。隔離技術實質上是源于第二次世界大戰(zhàn)時的手套箱,而在戰(zhàn)后,這種適用于核工業(yè)的隔離技術逐漸被應用于制藥工業(yè)、食品工業(yè)、醫(yī)療領域、電子工業(yè)、航天工業(yè)等眾多的行業(yè)。在19世紀80年代中期,人們就開始使用隔離器來建立無菌檢驗工作環(huán)境。隨著隔離技術的不斷發(fā)展,其在無菌分裝領域的應用也日漸增加。相較于傳統(tǒng)的A級潔凈室,隔離技術能減少操作人員對A級環(huán)境的影響,同時最大程度地降低人員與無菌藥品的交叉污染,從而保證產品的質量。從無菌原料藥的生產工藝分析,溶解—結晶—離心—干燥—粉碎各工序都能通過管道連接,進行密閉轉運,而分裝是整個流程中的高污染風險操作工序,將隔離技術應用其中,并選擇合適的隔離系統(tǒng),則能對原料藥的生產提供很好的無菌保障。

    1 主要的隔離系統(tǒng)介紹

    1.1 Isolator隔離器

    Isolator隔離器內部的凈化空氣等級為“A”級,周圍的背景環(huán)境空氣質量最低為“D”級。本身具有溫度和濕度調節(jié)系統(tǒng),擁有自己的壓力調節(jié)裝置,可以根據(jù)不同的醫(yī)藥產品在各個隔離室工作間形成不同的工作氣壓作為生產保護。隔離器從根本上將藥品與操作人員隔離開來。物品通過無菌傳遞進入隔離器,整個傳遞過程中可保持隔離器內部空間和外部環(huán)境完全隔離。操作人員通過隔離的手套、半身衣,甚至是全身衣對隔離器內的物品進行操作。隔離器通過VHP對系統(tǒng)進行自身消毒滅菌。

    1.2 RABS系統(tǒng)

    RABS系統(tǒng)分為開放式和封閉式2種,即為:Open-RABS和Closed-RABS。密閉式隔離器連接有附屬設備進行物料轉移,而開放式隔離器有開口,但被設計成相對正壓的方式使隔離器內部環(huán)境與周邊環(huán)境相隔離。RABS系統(tǒng)是相對密閉的,處在背景區(qū)域內的操作人員無法正常進入A級生產區(qū)域,起到了明顯的隔離作用。在生產過程中,使用隔離手套,操作人員的呼吸等人體產生的污染風險被隔離,污染藥品的可能性大大降低。RABS根據(jù)不同的類別,可以采用系統(tǒng)自身消毒滅菌,或與潔凈室一起消毒滅菌的方式。

    2 各類隔離系統(tǒng)的特點

    2.1 Isolator隔離器和RABS隔離系統(tǒng)的區(qū)別

    Isolator隔離器和RABS隔離系統(tǒng)方式的區(qū)別在于隔離的方式和隔離程度。RABS的結構是相對開放的,即使是封閉的Closed-RABS其封閉也是相對的。在生產過程中利用手套箱進行必要的操作時,Isolator隔離器是不允許開啟小門的,因外部環(huán)境微生物而引起污染的風險是極低的。而RABS雖然也是通過手套箱進行操作,但是生產過程中必要情況下是可以開啟小門進行干預的。正是由于Isolator在生產過程中不允許開啟小門,而利用手套箱進行操作可觸及的范圍有限,從而限制了Isolator的應用。另一方面,由于Isolator隔離器的背景環(huán)境要求D級或C級,相對于B級背景下的RABS來說,操作人員的更衣程序不需要太嚴格,可以實現(xiàn)多個進出通道。

    2.2 Open-RABS和Closed-RABS的區(qū)別

    Open-RABS(簡稱oRABS)和Closed-RABS(簡稱cRABS)區(qū)別主要在于Closed-RABS比Open-RABS多一塊底板,故密閉性強于Open-RABS。同時,由于Closed-RABS具有獨立空調凈化系統(tǒng),解決了藥品對操作人員的潛在危害問題。但Open-RABS相對于Closed-RABS可以實現(xiàn)完全自控,既提高了生產效率,又縮短了相應工藝的時間。

    2.3 隔離系統(tǒng)的選擇原則

    尺有所短,寸有所長。Isolator和RABS兩者沒有絕對意義上的優(yōu)劣區(qū)別。對于無菌分裝系統(tǒng)來說,不是通過更多的隔離措施才能確保整個操作過程的安全,而是通過合理的設計,使無菌區(qū)與周圍環(huán)境控制成本降低,減少人為干預,便于維護管理。隔離系統(tǒng)的選擇,通常應根據(jù)生產規(guī)模、工藝要求、成本與預算、藥物對人體的危害程度、藥物的無菌生產風險、潔凈室的運行維護等多個方面進行比較,最終找出合適的方案。

    3 RABS系統(tǒng)在無菌原料藥的應用實例

    應用風險管理工具分析可知,分裝工序無菌原料藥生產中的高污染操作工序,也是操作人員與藥品接觸的高概率工序,所以該工序需要在隔離器中完成。由于Isolator的前期投入成本過大,對于非毒性、非高致敏性藥物的無菌分裝工序,RABS仍是首選。

    3.1 工藝流程

    針對工藝分析可以有2種隔離系統(tǒng)方案(圖1)選擇,分別是:緩沖oRABS—分裝oRABS—軋蓋oRABS;緩沖oRABS—分裝cRABS—軋蓋oRABS。

    經滅菌后的鋁桶、外蓋和膠圈等通過移動層流車,與緩沖oRABS門進行無縫對接,保證A級環(huán)境,并通過手套箱將這些部件轉移至緩沖oRABS內自凈一定時間后備用。經整粒后的物料被真空輸運至緩沖料倉,啟動分裝系統(tǒng)程序,自凈后的鋁桶、外蓋和膠圈等輸送至分裝oRABS或cRABS內進行分裝,鋁桶與分裝頭對接,開始充料,系統(tǒng)將自動根據(jù)物料的性質,執(zhí)行精確的計量。分裝一桶完畢后,移至加蓋工位并定位,通過機械手取內蓋,加蓋內蓋并壓緊后,再輸送至軋蓋oRABS內,通過手套加外蓋,然后進行自動軋蓋,完畢后轉至下道工序。

    3.2 方案比較

    2種方案的關鍵在于核心區(qū)域(分裝工序)是采用cRABS還是oRABS系統(tǒng),而如何在這2種隔離系統(tǒng)中進行選擇,則可對工藝和成本2方面進行評估。

    3.2.1 工藝分析

    cRABS采用自循環(huán)方式,經過高效過濾器過濾的潔凈無菌氣流垂直均流于操作區(qū)域,其內部壓力大于所在的房間10~15 Pa。雖然oRABS采用潔凈室取風,經過頂部的高效過濾器過濾,再通過均流膜后,均勻垂直送至操作區(qū)域,不如cRABS內部的絕對正壓環(huán)境,防止外部空氣的污染,但內部相對與房間的微正壓由取自房間的風保持,也與cRABS一樣通過手套箱操作,減少操作人員和相應操作對無菌產品的污染,達到保護無菌產品的目的。

    cRABS與oRABS之間的氣動門(圖2)采用潔凈壓縮空氣,其氣體的進出都通過密閉的管路通向cRABS外面,可以自動實現(xiàn)門的開關,但cRABS必須做到相對密閉,必須人工將物料在cRABS與oRABS之間傳遞,然后進行相應的操作。然而,oRABS與oRABS之間可采用自動門,與定位光電感應連鎖,不僅可以實現(xiàn)門的自動開關,還可以通過輥道(圖3)實現(xiàn)物料的自動無門檻傳遞。對于批量加大的產品,oRABS可以完全自動控制,方便操作,減少勞動力,從而降低了操作人員的人工干預,提高生產效率,縮短分裝工藝的操作時間。

    由于分裝工序是一個相對產塵量大的部位,故在該區(qū)域需要配備粉塵捕集裝置,用于收集分裝過程中產生的粉塵,防止粉塵飛揚對氣流組織造成影響。無論是cRABS還是oRABS都需要在內部加防塵處理,以保證RABS內部的A級環(huán)境。

    3.2.2 成本分析

    由于cRABS比oRABS多一塊底板,故在主材成本上cRABS的成本略高于oRABS;cRABS與oRABS采用不同的氣流組織方式,故采用自循環(huán)方式的cRABS無論在初期的投入還是后期維護上,其運營成本均高于oRABS;oRABS可以完全自控,cRABS只能實現(xiàn)部分自控,故oRABS的自控成本高于cRABS;cRABS必須配備VHP系統(tǒng)進行自身自動消毒,而oRABS可以同潔凈室一起手動消毒,故cRABS的硬件成本高于oRABS。從以上4個方面可以看出oRABS的成本明顯低于cRABS。

    3.3 關鍵核心區(qū)域(分裝工序)oRABS與c RABS的選擇

    從上述2方面的分析,可見oRABS完全可以滿足工藝的要求,并且方便操作,同時在成本上又明顯具有優(yōu)勢,所以對于大批量非毒性、非高致敏性藥物的無菌分裝工序,可以選擇緩沖oRABS—分裝oRABS—軋蓋oRABS的方案。該方案的整套系統(tǒng)包含物料的無菌轉運、分裝、軋蓋等工序的設備集成。關鍵操作區(qū)采用ISPE推薦的oRABS保護,最大程度減少了人員與物料接觸機率,能夠有效降低產品被粒子和微生物污染的風險,符合新版GMP要求。設備安裝在B級環(huán)境下,整個工藝過程物料在相對密閉或動態(tài)A級環(huán)境的有效保護下進行。

    4 結語

    綜上所述可以看出,現(xiàn)代高風險無菌原料藥的分裝工序正逐漸采用隔離操作技術,其是一種采用物理屏障的手段將受控空間與外部環(huán)境相互隔絕的技術,為無菌原料藥生產帶來一個高度潔凈、持續(xù)有效的操作空間,它能最大限度地降低微生物、各種微粒和熱原的污染,實現(xiàn)無菌原料藥生產過程的無菌控制。

    [1]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.藥品GMP指南[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011

    [2]ISPE.Basel ine Phar maceut ical Engineer ing Guide Vol ume 3.2000

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