TACE改善伴有肝外轉(zhuǎn)移肝細(xì)胞癌患者預(yù)后

林 峰，鄭 雙，孟 進，施曉敏@，傅志仁

(1.臺州市第一人民醫(yī)院，浙江 臺州 318020；2.上海長征醫(yī)院，上海 200003)

·基礎(chǔ)與臨床研究·

TACE改善伴有肝外轉(zhuǎn)移肝細(xì)胞癌患者預(yù)后

林 峰1，鄭 雙1，孟 進2，施曉敏2@，傅志仁2

(1.臺州市第一人民醫(yī)院，浙江 臺州 318020；2.上海長征醫(yī)院，上海 200003)

目的：探討肝動脈化療栓塞(TACE)對伴有肝外轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的影響。方法回顧性分析本院2007年1月至2009年1月72例此類患者的臨床資料，Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank檢驗和Cox回歸模型分別進行預(yù)后單、多因素分析。結(jié)果72例患者中Child A-B級63例，接受TACE或肝動脈灌注化療(TACI)，部分患者聯(lián)合全身化療(SC)或僅行保守治療。最長隨訪時間35個月，死亡56例(88.9%)?；颊?-，2年的總生存率分別為19.5%，7.4%。T1-2期(20例)行TACE/TACI+SC，TACE/TACI，SC和CM的患者中位生存時間分別為23，12，5，3個月，T3期(43例)患者對應(yīng)數(shù)據(jù)為7，5，3，2個月。TACE/TACI單獨使用或聯(lián)合SC的治療效果均顯著優(yōu)于CM(P<0.05)。Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)高UICC/AJCC T分期，大血管侵犯，淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移，未接受TACE/TACI治療是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。結(jié)論TACE/TACI能改善肝功能良好，伴肝外轉(zhuǎn)移的HCC患者的預(yù)后，延長其生存時間。

肝動脈栓塞化療；肝細(xì)胞癌；腫瘤轉(zhuǎn)移；預(yù)后

Abstract：[Objective] To explore the influence of transarterial chemoembolization (TACE) in patients with extrahepatic metasitasis at initial diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC).[Method] Seventy two patients with extrahepatic metasitasis at initial diagnosis of HCC in our department from January 2007 and January 2009 were enrolled for this retrospective analysis. Patients were administrated TACE/TACI alone or plus systematic chemotherapy (SC) or only treated by conservative management (CM). SPSS13.0 software was used for statistical analysis. The Kaplan-Meier method was used to evaluate the survival rates. Log-rank test and Cox regression model were used to analysis the single and multi-factors for the prognosis. [Result]There were 63 patients with preserved liver function (Child A-B). The longest time of follow-up was 35 months, with a mortality of 88.9%. The 1- and 2-year overall survival rates were 19.5% and 7.4%, respectively. The median time of survival in patients (n=20) with T1-2 stage HCC was 23-，12-，5- and 3-month in TACE/TACI+SC, TACE/TACI, SC and CM group respectively, while the corresponding data for patients (n=43) with T3 stage HCC was 7-, 5-, 3-, 2-month respectively. TACE/TACI alone or plus SC improved prognosis significantly than CM (P<0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that the high UICC/AJCC T stage, macro-vascular invasive, lymph node and lung metastasis and untreated by TACE/TACI were independent prognostic factors. [Conclusion]TACE/TACI can significantly improve the prognosis of metastatic HCC patients with conserved liver function.

Keywords：transarterial chemoembolization; hepatocellular carcinoma; metastasis; prognosis

肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)占原發(fā)性肝癌的85%～90%，它是世界上第五位最常見和第三位最易導(dǎo)致患者死亡的的惡性腫瘤[1]。全世界每年約有60萬新發(fā)病例，其中約80%集中在東亞和南部非洲地區(qū)，病因主要是乙肝、丙肝和酒精性肝病[2]。晚期肝癌特別是伴肝外轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后很差，中位生存時間小于6個月[3]。由于此類患者死亡原因主要是肝內(nèi)腫瘤進展導(dǎo)致肝功能衰竭，而不是肝外轉(zhuǎn)移灶引起[4]，所以，針對肝內(nèi)局部治療，例如肝動脈化療栓塞(Transarterial chemoembolization, TACE)或肝動脈灌注化療(Transarterial chemoinfusion, TACI)仍可能取得一定的生存獲益。但根據(jù)巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)(Barcelona-clinic liver cancer classification, BCLC)[5]，TACE主要推薦用于多腫瘤結(jié)節(jié)、肝功能良好的中期HCC患者，目前尚無針對晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，臨床上也缺乏TACE治療伴肝外轉(zhuǎn)移HCC患者的研究。為此，我們通過回顧性分析2007年1月至2009年1月在我院及上海長征醫(yī)院接受TACE/ TACI或聯(lián)合全身化療(Systematic chemotherapy，SC)的伴肝外轉(zhuǎn)移HCC患者的臨床資料，初步探討其對改善患者預(yù)后的價值。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

2007年1月至2009年1月經(jīng)我院和上海長征醫(yī)院臨床或病理確診的72例成年晚期HCC患者(2001年第八屆全國肝癌會議標(biāo)準(zhǔn))[6]，男性57例，女性15例，中位年齡53(36～67)歲，病因均為慢性乙型肝炎感染，患者之前未接受其他抗腫瘤治療。Child A, B, C級患者分別為35例，28例，9例。52例患者血清AFP>400ng/ml。UICC/AJCC分級T1, T2, T3, T4期患者分別為9例，17例，46例，0例。56例患者有血管侵犯并肝外轉(zhuǎn)移，其中門脈主干侵犯17例，門脈分支侵犯30例，肝靜脈或下腔靜脈侵犯8例。肝外轉(zhuǎn)移通過CT，MRI，PET或轉(zhuǎn)移灶活檢證實。常見部位依次為肺，淋巴結(jié)，骨，腎上腺，腹腔，腦和腎等，47例為單器官轉(zhuǎn)移，其余9例為多器官轉(zhuǎn)移。

1.2 治療方案

對Child A級患者推薦TACE，方案：鹽酸阿霉素(20～60mg)+碘油(2～20ml)+明膠海綿顆粒。對有門脈侵犯或Child B級患者推薦TACI(不使用明膠海綿顆粒)，以減少肝功能不全發(fā)生的危險性。藥物劑量根據(jù)腫瘤大小，肝動脈分支情況，有無動靜脈分流和肝功能調(diào)整，每1～2月一次，待肝功能穩(wěn)定。SC方案：5-FU(500mg/d×5d)+表阿霉素(40mg/d×1d)，每月一次。Child C級患者僅行保守治療(Conservative management，CM)。本組患者未接受索拉菲尼治療，患者化療前均簽署知情同意書。

1.3 隨訪

每1～3月通過門診或住院隨訪一次，隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)，肝腎功，生化，甲胎蛋白，增強CT或MRI，觀察腫瘤有無局部復(fù)發(fā)，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或新生灶，及時治療。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

Kaplan-Meier法計算患者總生存率，Log-rank檢驗和Cox回歸模型分別進行預(yù)后單、多因素分析。統(tǒng)計軟件采用SSPS13.0，P<0.05提示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組患者治療前的基線情況無顯著差異。72例患者中，除9例患者因肝功能Child C級只接受CM而早期死亡外，其余63例Child A～B級患者均獲完整隨訪(最長隨訪時間35個月，中位時間7個月)，納入統(tǒng)計分析。其中49例行TACE/TACI或聯(lián)合SC，8例僅同意接受SC，6例患者拒絕行化療，僅接受CM。TACE/TACI中位治療次數(shù)為3次(1～12次)?；颊唠S訪期間共死亡56例(88.9%)，其中46例患者的死因主要是肝內(nèi)腫瘤進展導(dǎo)致肝功能衰竭，另外10例患者死于肝外腫瘤引起的并發(fā)癥如呼吸功能衰竭，顱內(nèi)高壓，阻塞性黃疸和骨病等。

圖1 患者總生存率(Kaplan-Meier法)

患者中位生存時間6個月，1-，2年的總生存率分別為19.5%，7.4%(圖1)。T1-2期(20例)行TACE/TACI+SC(10例)，TACE/TACI(5例)，SC(2例)和CM(3例)的患者中位生存時間分別為23，12，5，3個月(圖2A)。相對于SC或CM，TACE/TACI單獨或聯(lián)合SC均能顯著延長患者生存期(P<0.01)，并且TACE/TACI+SC比TACE/TACI效果更好(P=0.013)；T3期(43例)行TACE/TACI+SC(25例)，TACE/TACI(9例)，SC(6例)和CM(3例)的患者中位生存時間分別為7，5，3，2個月(圖2B)。相對于CM，TACE/TACI單獨使用或聯(lián)合SC均能顯著延長患者生存期(P<0.05)，并且TACE/TACI+SC比TACE/TACI效果更好(P=0.034)。

圖2 不同治療方案患者生存率(Kaplan-Meier法)

單因素分析發(fā)現(xiàn)AFP>400ng/ml，高UICC/AJCC T分期，大血管侵犯，淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移，未接受TACE/TACI治療是影響患者生存的危險因素。Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)高UICC/AJCC T分期，大血管侵犯，淋巴結(jié)或肺轉(zhuǎn)移，未接受TACE/TACI治療是影響患者生存的獨立危險因素，見表1。

表1 影響患者生存的Cox多因素分析結(jié)果

3 討論

伴有肝外淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的HCC患者預(yù)后非常差，目前還沒有統(tǒng)一的治療方式[3,7,8]。據(jù)文獻報道，66%～89%的晚期HCC患者死于肝內(nèi)腫瘤進展或肝功能衰竭，而非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性肝癌病灶的進展[4]。由于TACE在阻斷腫瘤動脈血供的同時也會導(dǎo)致肝功能損害，以往主要用于肝功能良好的中期HCC患者。隨著臨床經(jīng)驗的積累，近年來一些國際指南[12-13]包括我國[14]也推薦將其作為一種姑息性治療方式應(yīng)用于部分伴有門脈癌栓晚期腫瘤患者，但是對伴有肝外轉(zhuǎn)移的晚期HCC患者是否適用，其療效如何仍有待進一步探討。

本研究中，我們通過回顧性分析63例Child A-B級伴肝外轉(zhuǎn)移HCC患者的臨床資料，觀察TACE/TACI是否能延長該類患者的生存期。在所有患者中，T3期患者占68.3%(43例)，這類患者多伴有肺部或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其他轉(zhuǎn)移部位依次為骨，腎上腺，腹腔，腦和腎等，與既往報道類似[4]?；颊叩闹形簧鏁r間6個月，1年，2年的總生存率分別為19.5%，7.4%，略高于Yoo等[10]的報道：患者的中位生存時間4.1個月，1年，2年的總生存率分別為18.7%，6.2%。這可能與其T3期患者所占比例較大(為78.5%)有關(guān)。由于回顧性分析固有的局限性，在病例選擇方面難免會存在偏移，影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。因此根據(jù)影響患者生存的單因素分析結(jié)果，我們將其按照肝內(nèi)腫瘤UICC/AJCC T分期和治療方式分組，進行生存分析。研究發(fā)現(xiàn)對于T1-3期患者，相對于CM，TACE/TACI單獨使用或聯(lián)合SC均能顯著延長患者生存期，并且TACE/TACI+SC比TACE/TACI效果更好。而且，多因素分析顯示，是否接受TACE/TACI治療是影響患者預(yù)后的獨立危險因素。我們的研究證實，TACE/TACI能抑制肝內(nèi)腫瘤的進展，有效延長患者生存期，聯(lián)合應(yīng)用SC的效果更好。

本研究發(fā)現(xiàn)肺或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，這類患者的預(yù)后較其他部位轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后更差。進一步分析我們發(fā)現(xiàn)，該類患者肝內(nèi)腫瘤浸潤性生長(無包膜，59.7% Vs 30.6%，P<0.01)及AFP>400ng/ml(68.4% Vs 45.1%，P<0.01)的比例顯著高于其他患者，但是在患者一般狀況，Child分級，UICC/AJCC T分期和血管侵犯方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推斷認(rèn)為該類患者的死亡主要是由于肝內(nèi)HCC的生物學(xué)行為而不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶決定的。但是，其具體機制還有待進一步研究的證實。

總之，通過我們的初步研究證實，TACE/TACI能延長伴肝外轉(zhuǎn)移HCC患者的生存時間，聯(lián)合SC的效果更好。但這一結(jié)論的準(zhǔn)確性仍需大樣本臨床隨機對照研究的驗證。TACE/TACI聯(lián)合新型分子靶向化療藥物如索拉菲尼的價值也有待臨床經(jīng)驗的累積。

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Transarterialchemoembolizationimprovestheprognosisofpatientwithhepatocellularcarcinomaaccompaniedbyhepaticmetastasis

LINFeng1,ZHENGShuang1,MENGJin2,SHIXiaomin2,FUZhiren2
(1. The First People’s Hospital of Taizhou, Zhejiang 318020 ，China；2. Shanghai Changzheng Hospital, Shanghai 200003，China)

R735.7

A

1672-0024(2013)01-0045-04

林 峰(1974-),男，浙江臺州人 ，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。研究方向：肝臟外科

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施曉敏 shixiaominmail@sina.com