肝內(nèi)膽管癌的病因?qū)W研究及預(yù)后分析

張 東

(江蘇省常州市第一人民醫(yī)院肝膽外科， 江蘇 常州 213003)

肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)又稱膽管細(xì)胞癌或周圍型膽管癌，是來自肝內(nèi)二級(jí)分支以下膽管樹上皮的腫瘤。ICC是僅次于肝細(xì)胞癌的原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的5%［1］，在世界范圍內(nèi)，ICC約占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%－20%［2］，其發(fā)病率近年來呈現(xiàn)上升趨勢。我國ICC的發(fā)病率占全球ICC發(fā)病率的55%［3］。由于ICC具有發(fā)生隱匿、惡性程度高、發(fā)展迅速等特點(diǎn)，患者就診時(shí)往往已經(jīng)處于病程晚期，從而影響了治療和預(yù)后以及病人的生活質(zhì)量和生存率。了解其發(fā)病的高危因素對(duì)其防治和預(yù)后療效都具有極其重要的意義。本研究回顧分析了本院2000年1月至2007年12月期間經(jīng)病理證實(shí)的46例ICC病理及其相關(guān)臨床資料，并且探討ICC的病因?qū)W以及影響治療和預(yù)后的重要因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料:收集2000年1月至2007年12月期間本院收治的46例經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)確診的肝內(nèi)膽管癌病理資料。本組46例患者中男性29例(63.0%)，女性17例(37.0%)，年齡34－76歲，中位年齡為55.8歲;有乙型肝炎病史11例(23.9%);肝硬化14例(30.4%);肝囊腫4例(8.7%);肝內(nèi)外膽管結(jié)石10例(21.7%)，其中4例行膽道取石術(shù);膽囊結(jié)石2例(4.3%);寄生蟲病感染1例(2.2%);臨床表現(xiàn)為腹脹腹痛等癥狀者36例(78.3%);伴隨發(fā)熱6例(13.0%);伴有黃疸 26例(56.5%);伴有乏力、消瘦等癥狀8例(17.4%);2例經(jīng)體檢B超發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)占位(4.3%)，見表1。

表1 46例肝內(nèi)膽管癌的臨床特征

1.2 病理表現(xiàn)及治療策略:腫瘤大小在1－12cm，平均直徑為4.9cm。46例ICC中31例為低分化腺癌，9例為中分化腺癌，高分化腺癌6例。所有病例分為三組:根治性手術(shù)組(包括規(guī)則性肝段、肝葉切除以及規(guī)則性肝葉切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃)40例(87.0%)、姑息手術(shù)組(包括肝管空腸吻合加胃腸吻合，膽總管切開引流、介入手術(shù))4例(8.7%)、無法手術(shù)者采用對(duì)癥及營養(yǎng)支持治療2例(4.3%)。本組46例患者中局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例(52.2%)，門靜脈轉(zhuǎn)移8(17.4%)，聯(lián)合門靜脈及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例(8.7%)，腹膜轉(zhuǎn)移3 例(6.5%)，見表2。

表2 單因素分析ICC患者預(yù)后影響因素

1.3 隨訪:采用電話或信件的方式，本組患者中位隨訪時(shí)間為6(2－60)個(gè)月。46例患者隨訪資料完整。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:所有數(shù)據(jù)均采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行處理，行單因素及Cox多因素分析影響預(yù)后的因素，包括性別、年齡、血清 CA19－9濃度、腫瘤大小、組織學(xué)分化程度、門靜脈、淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移等，P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存狀況:本組隨訪46例患者中13例術(shù)后1年左右出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，10例發(fā)生肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，3例出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移。1、3、5 年總生存率分別為 70.1%、41.6%、20.4%，中位生存時(shí)間為29個(gè)月。2.2 預(yù)后影響因素分析:單因素分析預(yù)后結(jié)果顯示:腫瘤直徑大小、組織學(xué)分化程度、門靜脈、淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式為影響肝內(nèi)膽管癌預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者1、3、5年生存率分別為46.5%，10.7%，3.7%，與無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的 1、3、5 年生存率相比 88.3%，50.2%，29.8%有顯著性差異(P＜0.05)。其中根治性手術(shù)組1、3、5年生存率分別為89.6%，49.8%，27.9%;相比較其他兩組有顯著性差異(P＜0.05)(表2)。Cox多元回歸分析表明，組織學(xué)分化程度、是否有門靜脈轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移以及手術(shù)方式均是影響ICC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 46例肝內(nèi)膽管癌預(yù)后因素Cox模型多因素分析

3 討論

ICC屬于原發(fā)性肝癌，其發(fā)病率僅次于肝細(xì)胞肝癌，為常見的原發(fā)性肝癌，國外有研究顯示其發(fā)病率正呈現(xiàn)逐年遞增趨勢［4］。肝內(nèi)膽管結(jié)石、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、寄生蟲感染、病毒性肝炎和先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥(Caroli病)是目前國際上公認(rèn)的導(dǎo)致ICC發(fā)病的危險(xiǎn)因素［5－7］。其中ICC與肝膽管結(jié)石的關(guān)系甚為密切。關(guān)于肝內(nèi)膽管結(jié)石伴發(fā)ICC的發(fā)病機(jī)制，一般認(rèn)為是肝膽管結(jié)石對(duì)膽管壁的長期機(jī)械刺激以及所引起的慢性膽道感染和膽汁滯留等因素導(dǎo)致膽管壁的慢性增生性炎癥，繼而引起膽管黏膜上皮的不典型增生，并逐漸移行成腺癌［8］。PSC是一種與炎癥性腸病密切相關(guān)的慢性膽汁淤積性肝病，其中自身免疫機(jī)制作用于基因易感個(gè)體誘發(fā)PSC的觀點(diǎn)已被廣泛接受，而膽管癌是其最為嚴(yán)重的并發(fā)癥［9］。寄生蟲感染的致癌機(jī)制可能與成蟲在膽管內(nèi)蠕動(dòng)的機(jī)械性刺激，蟲體代謝產(chǎn)物和膽汁成分的化學(xué)性刺激有關(guān)［10］。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為病毒性肝炎與肝細(xì)胞癌密切相關(guān)而與ICC無關(guān)。近年來流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示HBV和HCV感染與膽管癌的發(fā)生存在關(guān)系，但是確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚［11，12］。Caroli病是一種較為少見的先天性膽道疾病，文獻(xiàn)報(bào)道其促進(jìn)癌變的機(jī)制可能是先天性細(xì)胞畸變的結(jié)果，同時(shí)經(jīng)膽汁排出的某些代謝產(chǎn)物淤積在囊腫內(nèi)，在并發(fā)感染的情況下有較強(qiáng)的致癌性?？傊琁CC起病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，由于檢測缺乏特異性標(biāo)志物很容易造成被漏診、誤診，患者就診時(shí)往往已經(jīng)處于病程中晚期。血清CA19－9、AFP、B超、CT和MRI是目前診斷和鑒別ICC的重要手段。

ICC的預(yù)后較差，術(shù)后的5年生存率不理想。本組研究的病例中ICC患者的中位生存時(shí)間為29個(gè)月，行根治性切除后的5年生存率僅為27.9%。本研究參考文獻(xiàn)報(bào)道的與病因?qū)W和預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)，將腫瘤直徑大小、是否有血管轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)目等因素納入到預(yù)后因素分析，結(jié)果顯示腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響ICC預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

ICC的發(fā)病率正在不斷上升，相關(guān)的研究工作也將進(jìn)行深入的研究。目前手術(shù)切除仍然是ICC患者的最佳治療方案，有時(shí)需要擴(kuò)大肝切除或者肝外膽道系統(tǒng)的切除和重建，為減少術(shù)后復(fù)發(fā)和改善預(yù)后，術(shù)中應(yīng)該進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，對(duì)無法手術(shù)切除的患者可以考慮姑息性手術(shù)。對(duì)于化療、放療等治療方法的治療效果仍然需要進(jìn)一步的研究。分子靶向研究近年來已經(jīng)成為研究的熱點(diǎn)，針對(duì)ICC的癌基因或是抑癌基因的表達(dá)異常的研究也將在未來為ICC的綜合治療提供一種新的思路。

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