氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)回顧性分析

劉珊珊 肖特

氟喹諾酮類藥物是在喹諾酮母環(huán)的6位引入氟原子，7位引入哌嗪基所得［1］，這類抗菌藥物具有理想抗菌藥物的所有特征，即可口服又可注射。氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，作用強(qiáng)，有較高的組織、血漿濃度和高清除率，與其他抗菌藥物之間無交叉耐藥現(xiàn)象［2］。臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、消化道和泌尿生殖系統(tǒng)感染性疾病效果較好［3］，但近些年喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)報(bào)道較多，而氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)一般為：胃腸反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、皮疹、關(guān)節(jié)性反應(yīng)、偶見溶血、腎功能不全、血小板減少以及QTc間期延長(zhǎng)等。據(jù)WHO公布的資料表明全世界約有三分之一死亡病例的死因不是疾病本身，而是不合理用藥所致。過敏反應(yīng)是最常見的不良反應(yīng)。為了避免和減少ADRs的發(fā)生，本文對(duì)我院102例該類藥物不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行回顧性分析，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2006至2008年我院由于門診西藥房退藥中，醫(yī)生上報(bào)的所收集整理歸納的氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)共102例。其中男62例，女40例;年齡18～86歲;原發(fā)病為呼吸道45例，泌尿生殖系統(tǒng)感染36例，消化系統(tǒng)感染8例，婦科感染7例，骨外科術(shù)后預(yù)防感染6例。

1.2 方法 采用回顧性調(diào)查方法，調(diào)查出在我院門診就診或者病房就診的患者，因服用氟喹諾酮類藥物，引起的ADR，由臨床科室上報(bào)的不良反應(yīng)，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的藥品不良反應(yīng)報(bào)告表及網(wǎng)上填寫藥品不良反應(yīng)報(bào)告表，衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)篩選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。

1.3 統(tǒng)計(jì)調(diào)查內(nèi)容 包括患者年齡、性別、原患疾病、既往病史、累及的器官和系統(tǒng)、不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及給藥途徑、因果關(guān)系評(píng)價(jià)及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分類整理歸納。因果關(guān)系評(píng)價(jià)，執(zhí)行國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心統(tǒng)一制定的6級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，即肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)年齡與性別分布：在102例ADR報(bào)告中，男62例，女40例;年齡18～86歲。見表1。

2.2 用藥分析 102例不良反應(yīng)中涉及的藥物共有6個(gè)品種，包括注射部位給藥和口服給藥，多以注射為主。其中左氧氟沙星引起的ADR居首位，38例占37.3%。其次為加替沙星、洛美沙星，分別為28例和22例，占27.4%和21.5%。見表2。

表1 氟喹諾酮類藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)年齡與性別分布

表2 氟喹諾酮類藥物引起不良反應(yīng)藥物概況 n=102

2.3 患者既往病史 肺心病者15例，高血壓5例，糖尿病3例，腫瘤8例，藥物過敏史5例。

2.4 ADRs累及系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn) 102例ADR中皮膚及其附件損害42例，占41.2%;其次是消化系統(tǒng)16例，占15.6%。見表3。

表3 102例ADRs累及系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn) n=102

2.5 氟喹諾酮類藥物不同給藥途徑與不良反應(yīng)概況 見表4。

表4 氟喹諾酮類藥物不同給藥途徑與不良反應(yīng)概況n=102，例

2.6 不良反應(yīng)治療手段分析 見表5。

2.7 不良反應(yīng)治療效果分析 見表6。

2.8 評(píng)價(jià)結(jié)果及轉(zhuǎn)歸 肯定19例(18.63%)，很可能72例(70.59%)，可能 11 例(10.78%)。

表5 治療手段分析表 n=102

表6 不良反應(yīng)治療效果統(tǒng)計(jì)分析表

3 討論

從表1中可見氟喹諾酮類藥物與患者的性別年齡無直接相關(guān)性，與給藥方法可能有相關(guān)性。從表2可見我院6種氟喹諾酮類藥物較易發(fā)生ADRs的順序?yàn)椋鹤笱醴承牵炯犹嫔承牵韭迕郎承牵经h(huán)丙沙星＞氧氟沙星＞氟羅沙星，而從表3可見氟喹諾酮類藥物發(fā)生ADRs累及系統(tǒng)或器官?gòu)念愋蜕峡?，?yīng)為：皮膚過敏反應(yīng)＞胃腸系統(tǒng)＞神經(jīng)系統(tǒng)＞心血管系統(tǒng)等。有些患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，登記不良反應(yīng)表有多方面的不良反應(yīng)，例如既有神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，又有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)等，在統(tǒng)計(jì)時(shí)按主要不良反應(yīng)進(jìn)行分析歸納。

3.1 各類不良反應(yīng)分析

3.1.1 皮膚過敏反應(yīng)：使用氟喹諾酮類藥物后，皮膚過敏反應(yīng)(包括紅斑、瘙癢、風(fēng)疹和皮疹)，主要表現(xiàn)為皮疹、發(fā)熱發(fā)紅、瘙癢、脫屑，嚴(yán)重者可有重型藥疹，過敏性休克。此反應(yīng)多在用藥后3 d左右出現(xiàn)，多數(shù)在用藥中自動(dòng)消失，不影響療程，個(gè)別出血性皮疹或惡性皮炎，需及時(shí)停藥治療。藥物引起的光敏反應(yīng)包括：光毒性反應(yīng)和光變態(tài)反應(yīng)。暴露在太陽下的皮膚區(qū)域，臨床表現(xiàn)范圍從中度的紅斑到大皰疹，嚴(yán)重者可引起皮膚脫落糜爛。光毒性最強(qiáng)的喹諾酮類藥物主要可誘導(dǎo)單純態(tài)氧和原子團(tuán)而引起嚴(yán)重的組織損傷。1985年迄今約12種FQNs因嚴(yán)重毒性停止生產(chǎn)或限制使用，其中緣于克林沙星、BAY3118等7種是由于強(qiáng)光毒性［4］，但極力主張?jiān)谑褂梅Z酮類藥物治療時(shí)，應(yīng)避免暴露在陽光或人工紫外光源下。在已上市的氟喹諾酮中，8位甲氧基取代的莫西沙星和加替沙星的光毒性最小;而8位氟取代的洛美沙星、氟羅沙星和司氟沙星光毒性最明顯，如在豚鼠的光毒性實(shí)驗(yàn)中，司氟沙星、洛美沙星、依諾沙星和氧氟沙星的最大無光毒性劑量分別為 1、2.5、10和10 mg/kg［5］。

統(tǒng)計(jì)表明，此次調(diào)查不良反應(yīng)以過敏性不良反應(yīng)最多見，主要表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、注射部位皮膚發(fā)紅等，共42例占總數(shù)的 41.2%。

3.1.2 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)：使用喹諾酮類藥物治療的共同不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，多在口服時(shí)發(fā)生，靜脈給藥也時(shí)有發(fā)生，主要表現(xiàn)為厭食、惡心、腹脹、腹瀉、嘔吐。最嚴(yán)重的病例是消化道出血。其中環(huán)丙沙星引起的消化系統(tǒng)不良反應(yīng)最為突出［6］。

在消化系統(tǒng)方面該類藥物引發(fā)的ADR，經(jīng)我院不良反應(yīng)報(bào)表分析排第二位，共計(jì)發(fā)生12例，占15.6%。主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、食欲不振等胃腸道反應(yīng)。

3.1.3 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)：氟喹諾酮類藥物具有良好的脂溶性，易于透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)會(huì)造成一定的作用，增加中樞興奮性。癥狀可見神志改變，抽搐、癲癇樣發(fā)作、短暫性視力損傷、頭痛頭昏、睡眠紊亂等。據(jù)此次統(tǒng)計(jì)，我院此類藥物不良反應(yīng)為：頭暈、頭痛、失眠、煩躁、多夢(mèng)等神經(jīng)癥狀，共發(fā)生12例，占11.8%。

3.1.4 其他：由表3所見，除了皮膚過敏反應(yīng)、消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)外，還有全身性不良反應(yīng)、心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)(例如氟喹諾酮類藥物所致心肌傳導(dǎo)紊亂、QTc間期延長(zhǎng)及惡性室性心律失常，表現(xiàn)為心慌、心悸、胸悶等)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)(急性粒細(xì)胞減少、血小板減少等)、肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)(肝功異常，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高)、內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)、肌肉骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)、聽覺障礙等。

3.2 不良反應(yīng)治療分析 因?yàn)樵谖以悍Z酮類藥物引起的不良反應(yīng)，多為過敏反應(yīng)，其表現(xiàn)為各型皮疹、蕁麻疹和瘙癢，輕微者停藥后即見緩解，如持續(xù)不消失，可適當(dāng)服用1～2 d的抗過敏藥。最嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)是剝脫性皮炎，表現(xiàn)為病損的皮膚呈片塊狀脫落，一旦出現(xiàn)了這種可疑的表現(xiàn)，應(yīng)立即找醫(yī)生進(jìn)行治療。

其他不良反應(yīng)，比如神經(jīng)系統(tǒng)的頭昏、頭痛、失眠、瞌睡等;消化系統(tǒng)的惡心、輕微嘔吐、腹瀉、腹部不適等;循環(huán)系統(tǒng)的心悸、心率加快、心率稍緩等。這些不良反應(yīng)如果比較輕微，患者可以耐受，可以配以能減輕不良反應(yīng)的藥物繼續(xù)用藥;如果耐受不了，即應(yīng)立即停藥。一般停藥后不作任何處理，不良反應(yīng)就會(huì)消失。有些藥物可出現(xiàn)血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如白細(xì)胞減少、血小板減少等，這只有查血才能發(fā)現(xiàn)，患者自己往往并無感覺。好在非處方藥多為短期用藥，藥物一停，這些感覺不到的不良反應(yīng)就隨之消失了。有的藥物會(huì)引起血液中的轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮水平上升，說明藥物對(duì)肝、腎功能有損傷，特別是體弱的老年人和小兒以及肝、腎功能不全的患者，須慎用或不用這些藥。如果查血確實(shí)存在肝、腎功能不佳時(shí)，應(yīng)請(qǐng)醫(yī)生進(jìn)行處理。

比較突然而難防的是特異性反應(yīng)，誰也不知道自己是否存在某種先天性特異質(zhì)，總是等到反應(yīng)出現(xiàn)后才知道。例如青霉素過敏等。一旦出現(xiàn)這種情況，應(yīng)立即停藥，盡快請(qǐng)醫(yī)生給予處理。并且終生牢記任何時(shí)候都不要再用此類藥物，而且最好將家族過敏史、病史一并告知醫(yī)生，以便醫(yī)生做出相應(yīng)的處理。

經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，不良反應(yīng)能夠在停藥后自行消退，占47.06%。有23.53%的患者發(fā)生不良反應(yīng)后，醫(yī)生給予口服抗過敏藥的處理，口服抗過敏藥品為：氯雷他啶、馬來酸氯苯那敏等。有10.78%的患者，經(jīng)過了注射給藥后，方才治愈，一般給藥為地塞米松注射液入壺治療。有患者引發(fā)胃腸系統(tǒng)不良反應(yīng)后，有嘔吐、腹瀉等癥狀，在治療不良反應(yīng)的過程中，視其病癥對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的補(bǔ)充電解質(zhì)的治療。

3.3 從氟喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)分析不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因 氟喹諾酮類藥物是喹諾酮分子的6位引入氟原子，7位引入哌嗪基所獲得［1］，該類藥物具備了理想抗菌藥物所具有的全部特征，既可以口服，又可以非腸道給藥。其抗菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，有較高的組織、血藥濃度，化學(xué)及生物學(xué)性能穩(wěn)定，相對(duì)毒性較低。由于結(jié)構(gòu)不同于其它抗菌藥，細(xì)菌對(duì)其耐藥性低，藥物在體內(nèi)分布廣，臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、消化道和泌尿生殖系統(tǒng)感染性疾病效果較好［3］。因此臨床應(yīng)用廣泛，但隨著第5個(gè)氟喹諾酮類藥物-加替沙星在美國(guó)的撤市［7］，其臨床安全問題也應(yīng)引起我們足夠的重視。

氟喹諾酮類藥物分子中有氟原子，具有一定的脂溶性，能較好的通過血腦屏障進(jìn)入腦組織，使中樞神經(jīng)興奮增高［8］，故用藥后會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，其癥狀表現(xiàn)為：頭暈頭痛，失眠煩躁等［9］。經(jīng)本次調(diào)查顯示，該類藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)14例，占總數(shù)的13.7%。

氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，吸收迅速，半衰期長(zhǎng)，療效顯著，使用方便，價(jià)格適中，但不良反應(yīng)報(bào)道較多［9］，從本次調(diào)查看出，以左氧氟沙星不良反應(yīng)報(bào)道最多，其次為加替沙星。因此在臨床使用中，應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證，療程不應(yīng)過長(zhǎng)，用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)視病情變化，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)癥狀后，應(yīng)及時(shí)停換藥物，盡快、盡早采取治療措施，以避免造成不良影響。嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，避免濫用，認(rèn)真選擇患者，最大限度地減少不良反應(yīng)。由于據(jù)有關(guān)報(bào)道敘述，氟喹諾酮類藥物對(duì)生殖系統(tǒng)有影響，并損失關(guān)節(jié)軟骨、DNA損害和免疫系統(tǒng)異常［10］。所以該類藥物可以造成胎兒畸形、兒童關(guān)節(jié)病變，所以對(duì)孕婦、兒童及哺乳期婦女應(yīng)禁用或慎用。而有肝腎功能減退的患者，肝腎代謝功能和腎臟清除率低，藥物消除延遲致使血藥濃度升高，易致不良反應(yīng)的發(fā)生［11］，所以應(yīng)該權(quán)衡利弊后慎用該類藥物，并調(diào)整其劑量。應(yīng)用氟喹諾酮類藥物后可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，其原因與氟喹諾酮類分子結(jié)構(gòu)中的氟原子和哌嗪環(huán)有關(guān)，因此有癲癇和腦動(dòng)脈硬化的患者應(yīng)慎用或不用該類藥物。氟喹諾酮類藥物最常見的不良反應(yīng)就是變態(tài)過敏反應(yīng)，往往也跟患者的過敏體質(zhì)有關(guān)，若患者對(duì)一種氟喹諾酮類藥物曾經(jīng)過敏，則不應(yīng)再用其他氟喹諾酮類藥物，因?yàn)樵擃愃幬锲贩N間有交叉變態(tài)反應(yīng)。如發(fā)現(xiàn)有變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)處理。所以患者就診時(shí)用藥應(yīng)注重詢問是否有過敏史。

3.4 注射給藥易引發(fā)不良反應(yīng) “注射給藥比口服給藥要好”這是個(gè)誤區(qū)。部分醫(yī)務(wù)工作者已習(xí)慣建議患者打針。在診斷明確的情況下，同樣的藥物，注射給藥顯效比口服要快，但注射給藥在所有給藥方式中，危險(xiǎn)系數(shù)最大。但是因注射給藥，起效快，作用迅速，易維持血藥濃度，所以由表2所見門診患者多采用靜脈注射給藥方式，因此ADR所涉及的藥物也以注射劑為主。

從我院門診調(diào)查顯示該類藥物發(fā)生不良反應(yīng)是多以過敏性皮疹和胃腸反應(yīng)為最常見，因?yàn)榉Z酮類藥物具有良好的脂溶性，易于透過血腦屏障進(jìn)入腦組織，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的作用，所以注射給藥最易引起ADRs不良反應(yīng)發(fā)生，所以提示臨床醫(yī)生在病情可以允許的情況下，應(yīng)給予重視，盡量多采用口服給藥，以增加用藥的安全性。

3.5 新投入使用的藥品應(yīng)對(duì)其使用密切關(guān)注 我院近幾年最新用藥加替沙星，加替沙星(gatifloxacin)日本杏林公司研究，BMS公司于1999年12月在美國(guó)首次上市，隨即在墨西哥上市。是8-甲氧基氟喹諾酮類外消旋體化合物，是近年來上市的一種氟喹諾酮類抗菌藥物，被稱為“新喹諾酮類”或第4代喹諾酮類抗菌藥［12］，具有優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特征［13］。在調(diào)查表明加替沙星發(fā)生不良反應(yīng)僅排第2，尤其是在出現(xiàn)血糖紊亂不良反應(yīng)報(bào)告，加替沙星的發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他氟喹諾酮類藥物。有報(bào)道指出加替沙星低血糖事件發(fā)生率：非糖尿病患者0.3‰，糖尿病患者6.4‰;高血糖事件發(fā)生率：非糖尿病患者0.07‰，糖尿病患者13‰。因此，美國(guó)FDA要求修改加替沙星說明書，禁止該藥用于糖尿病患者，而目前我們所用商品的說明書后來也注明了這一點(diǎn)加替沙星誘發(fā)糖代謝紊亂的機(jī)制尚未完全闡明，可能是通過阻止胰島細(xì)胞ATP敏感的鉀通道，促進(jìn)胰島素釋放，降低血糖;也可激發(fā)胰島β細(xì)胞的空泡形成，導(dǎo)致胰島素水平下降，誘發(fā)高血糖［14］。而在本次調(diào)查中有一例輸加替沙星注射液后出現(xiàn)血糖升高癥狀，經(jīng)詢問患者，了解到患者曾有糖耐量異常。因此，對(duì)于糖尿病患者或者可疑糖尿病患者應(yīng)避免使用，而對(duì)一旦發(fā)生血糖降低或血糖升高不良反應(yīng)的患者，應(yīng)立即停用，采取合理措施，避免有害事件的發(fā)生。

總之，隨著氟喹諾酮類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，及其發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)相應(yīng)的不斷增多，合理使用該類藥物應(yīng)得到更多的重視。

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