阿托伐他汀強化降脂治療急性冠脈綜合征的安全性研究

鄧仁生 羅曉麗 農(nóng)盛雄 秦梓良 申源生 劉錦光

脂質(zhì)代謝紊亂是發(fā)生心腦血管疾病的重要危險因素之一，調(diào)脂治療是冠心病一級預(yù)防、二級預(yù)防的關(guān)鍵，一系列大型臨床試驗確立了他汀類藥物防治冠心病的重要作用，也顯示強化降脂治療能更有效地使血脂降到理想水平，更好地預(yù)防死亡和主要心血管事件，降低冠心病的發(fā)病率和病死率，并證實了強化降脂治療的安全性。本文探討對急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者早期強化降脂治療的療效和安全性，能否進一步改善ACS患者預(yù)后，為該類患者的治療提供更優(yōu)化方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年3月至2012年3月我科收住院ACS患者94例，隨機分成對照組43例和強化組51例。2組治療前年齡、性別比、體重指數(shù)、吸煙史、血壓及血糖水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。所有患者入院后均給雙聯(lián)抗血小板、肝素或低分子肝素抗凝、β受體阻斷劑、ACEI/ARB、硝酸酯類藥物或者PCI等基礎(chǔ)治療，對照組給予阿托伐他汀(商品名立普妥，輝瑞制藥公司，每粒20 mg)20 mg睡前服用，強化組阿托伐他汀80 mg睡前服用，出院后繼續(xù)原劑量阿托伐他汀治療，分別檢測治療前、治療4周后總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、血常規(guī)(PLT)、肝功能(ALT、AST)、腎功能(Cr)、肌酸激酶(CK)。觀察住院期間心血管事件發(fā)生情況，用藥后藥物不良反應(yīng)。存活出院者每周隨訪1次，共4周，觀察主要心血管事件及藥物不良反應(yīng)。

1.2 診斷及排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷采用美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)制定的標(biāo)準(zhǔn)［1］，所有患者均有典型的胸悶、胸痛不適，經(jīng)心電圖及肌鈣蛋白檢查或經(jīng)皮冠脈造影診斷為急性冠脈綜合征(包括不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴重肝腎功能損害且失代償者;(2)合并未控制的嚴重高血壓、糖尿病者;(3)嚴重感染者;(4)風(fēng)濕性疾病者、慢性肌肉疾病者、惡性腫瘤患者;(5)對阿托伐他汀過敏者。

1.3 檢測方法 采用我院全自動生化分析儀測定TC、TG、LDL-C、HDL-C、肝腎功能、心肌酶及血常規(guī)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS15.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 2組基本情況比較

2 結(jié)果

2.1 2組血脂水平變化 2組治療前后TC、LDL-C、TG均下降，對照組下降幅度更大，組內(nèi)及組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);2組HDL-C治療后均較治療前升高(P＜0.05)。見表2。

2.2 2組安全性比較及不良反應(yīng)情況 2組治療前后血小板計數(shù)、ALT、CK、Cr差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。2組均未出現(xiàn)橫紋肌溶解及CK水平異常情況，2組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表3、4。

2.3 2組隨訪期間心臟事件發(fā)生比較 對照組死亡2例(心力衰竭1例、心律失常1例)，再發(fā)心絞痛3例;強化組死亡2例(均為心力衰竭，其中合并消化道出血1例)，無再發(fā)心絞痛者。2組死亡病例均與使用阿托伐他汀治療無關(guān)。

表2 2組治療前后血脂水平比較±s

表2 2組治療前后血脂水平比較±s

注：與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

HDL-C(mmol/L) 1.5±0.5 1.7±0.4* 1.5±0.5 1.7±0.5*TG(mmol/L) 2.0±0.6 1.6±0.6* 2.2±0.7 1.5±0.5*#

表3 安全性比較ˉ±s

表3 安全性比較ˉ±s

血肌酐(μmol/L) 81±42 104±64 94±22 103±30 ALT(U/L) 29±15 33±27 36±11 40±24 CK(U/L)109±27 113±34 110±38 119±34

表4 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

3 討論

國際上大規(guī)模強化降脂臨床研究如PROVE-IT研究、TNT研究、IDEAL研究等均提示LDL-C水平與心臟事件密切相關(guān)，強化降低LDL-C水平不僅能明顯減少心血管事件，甚至可以逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化，早期積極強化調(diào)脂治療ACS患者，血脂水平盡早達標(biāo)可大幅度降低急性期死亡率，改善患者的癥狀和遠期預(yù)后［2］。他汀類藥物的主要不良反應(yīng)是對肝腎功能、肌肉系統(tǒng)的損害，偶見胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚反應(yīng)，臨床醫(yī)師常擔(dān)心使用大劑量他汀類藥物會產(chǎn)生和增加不良反應(yīng)，用量偏小，削弱了強化他汀藥物治療帶來的好處。國內(nèi)外研究都表明冠心病患者血脂達標(biāo)率較低［3，4］，主要與擔(dān)心他汀類藥物的安全性、用藥劑量保守有關(guān)。國外研究證明了大劑量80 mg/d阿托伐他汀比20 mg/d的常規(guī)劑量能給患者帶來更多益處［5-7］。國內(nèi)對于阿托伐他汀大劑量80 mg/d的研究較少，藥物劑量大小尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因為國人血脂水平普遍比西方人低，體重相對較輕，而且人種之間存在差異，日常生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)不同，對他汀類藥物的敏感性和耐受性可能不一樣，國內(nèi)醫(yī)師調(diào)查顯示，國內(nèi)應(yīng)用他汀類劑量偏?。?］。

阿托伐他汀(atorvastain)是一種新型的全合成他汀類降血脂藥物，它通過抑制肝細胞內(nèi)甲戊二酰基輔酶A(HMG-CoA)還原酶，減少HMG-CoA向甲基二氫戊酸的轉(zhuǎn)化，從而減少體內(nèi)總膽固醇的合成，使血漿和組織細胞內(nèi)膽固醇濃度均降低，促進濃度依賴的低密度脂蛋白(LDL)受體活性提高，加速LDL的分解代謝，并能減少極低密度脂蛋白(VLDL)生成，使VLDL轉(zhuǎn)化成LDL減少，進一步降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，起到降血脂的作用。其特點是口服吸收后無需代謝即具藥物活性，生物利用度高，平均血漿清除半衰期為14 h，阿托伐他汀母體及代謝產(chǎn)物均有活性，其調(diào)脂療效比其他已知他汀類藥物更強［9］。MIRACL研究［5］提示，ACS患者早期、快速接受阿托伐他汀80 mg/d強化降脂治療，與安慰劑治療組對比，顯著降低了最初16周的復(fù)發(fā)性缺血性事件以及再入院率。在ARMYDA 系列研究［6］、和 NAPLES 系列研究［7］中，采用 80 mg/d 阿托伐他汀強化、序貫治療顯著減少 AMI患者PCI術(shù)后30 d的主要心血管不良事件，證實了阿托伐他汀強化降脂的療效。Newman等［10］進行一項回顧性分析，在14 236例具有不同心血管風(fēng)險的患者中比較阿托伐他汀80 mg/d、阿托伐他汀10 mg/d和安慰劑的安全性，3組總體不良事件情況相似，相關(guān)肌痛的發(fā)生率分別為1.50%、1.36%、0.69%;肌酸激酶升高大于10倍的發(fā)生率低，3個治療組中肝膽特異性嚴重不良事件罕見(＜0.5%)，各組死亡發(fā)生率均較低(≤0.4%)，沒有死亡病例被認為與治療相關(guān)，進一步證實了阿托伐他汀強化降脂的安全性。TNT研究發(fā)現(xiàn)：在4.9年的隨訪中，阿托伐他汀80 mg/d組比10 mg/d組主要終點事件下降了21%(10.6%、8.6%，P=0.008)，再次血管重建減少了 27%(22.9%、17.3%，P＜0.01)［11］，顯示維持阿托伐他汀強化治療，可以改善冠心病患者長期預(yù)后。國內(nèi)不同劑量阿托伐他汀對冠心病患者的療效和安全性多中心研究顯示：使用阿托伐他汀10 mg/d或20 mg/d治療冠心病患者，均能顯著降低TC和LDL-C［12］，輕度升高HDL-C;研究過程中無死亡事件，無嚴重藥物反應(yīng)如嚴重肝腎功能損害及肌炎，偶見胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)或肌受累癥狀等。國內(nèi)亦有報道短期使用60 mg/d阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛顯示良好的降脂效果和安全性［13］。

本研究顯示，強化組使用80 mg/d阿托伐他汀治療ACS患者，治療4周后 TC和 LDL-C下降幅度分別為 24.48%、27.68%，對照組分別為14.97%、17.87%，組內(nèi)及組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示不同劑量阿托伐他汀均有良好的降脂效果，而強化組更顯著地降低患者血脂水平，降低心血管事件發(fā)生率，其效果與劑量相關(guān)并具有劑量依賴性。同時觀察到不同劑量阿托伐他汀均未出現(xiàn)橫紋肌溶解及CK水平異常情況，2組治療前后血小板計數(shù)、肝腎功能變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，無嚴重藥物不良反應(yīng)發(fā)生，藥物不良反應(yīng)無明顯的藥物劑量依賴關(guān)系。表明ACS患者早期應(yīng)用大劑量阿托伐他汀強化降脂治療具有良好的有效性和安全性。本研究觀察樣本少，隨訪時間短，更長期的強化治療安全性如何、患者是否獲益更大還需進一步研究。

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