胸腺肽α1對惡性腫瘤患者化療后骨髓功能恢復的影響

施媛 王玫 王必蓮 包仁君 門瓊

惡性腫瘤患者存在免疫功能紊亂，而手術(shù)、放療或化療均可使機體的免疫功能降低，不僅表現(xiàn)在免疫細胞數(shù)量的改變，而且還存在T細胞亞群比例失調(diào)。因此在腫瘤治療中輔以免疫調(diào)節(jié)劑，保護機體的免疫功能已成為臨床治療的常規(guī)方案［1］。胸腺肽α1作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，國內(nèi)外已將其應用于治療腫瘤化療前后及其他原因所致免疫功能低下的患者。本研究通過惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制期間使用胸腺肽α1，從而觀察該藥物對腫瘤患者骨髓功能恢復的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年11月至2011年11月在我科住院化療后出現(xiàn)骨髓Ⅰ～Ⅳ度抑制的惡性腫瘤患者176例，均經(jīng)病理學或細胞學證實為惡性腫瘤。男78例，女98例;年齡26～80歲，中位年齡60.3歲;體力狀況(ECOG標準)為1～3級。其中非小細胞肺癌29例，胃癌18例，直結(jié)腸癌25例，乳癌19例，卵巢癌17例，食管癌13例，子宮內(nèi)膜癌9例，汗腺癌4例，多發(fā)性骨髓瘤8例，淋巴瘤16例，膽管癌11例，鼻咽癌5例，腦膠質(zhì)瘤2例。所有病歷根據(jù)不同病種采用不同化療方案，所用藥物有：IFO、DDP、THP、DCTAX、替吉奧、OXA、卡培他濱、CBP、EADM、伊立替康、GEM、NVB、VDS、VP16、奈達鉑、替莫唑胺、VCR。

1.2 方法 176例化療后骨髓抑制患者隨機分成2組，接受重組人粒細胞集落刺激因子聯(lián)合應用胸腺肽α1 86例(治療組)，單用重組人粒細胞集落刺激因子90例(對照組)。2組年齡、性別比、臨床分期、化療前體力狀況分級等比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療組使用重組人粒細胞集落刺激因子100μg，皮下注射，1次/d，聯(lián)合胸腺肽α1(注射用胸腺法新，成都地奧九泓制藥廠生產(chǎn))1.6 mg/次，加入注射用水1 ml中皮下注射，1次/d，每日復查血常規(guī)，直至骨髓功能恢復正常。對照組僅使用重組人粒細胞集落刺激因子100μg，皮下注射，1次/d，每日復查血常規(guī)，直至骨髓功能恢復正常。觀察2組患者骨髓功能恢復所需要時間。

1.3 骨髓抑制分級及療效評價標準 按WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應分度標準：骨髓抑制分為4度：Ⅰ度白細胞計數(shù)3×109/L～3.9×109/L;Ⅱ度白細胞計數(shù)2×109/L～2.9×109/L;Ⅲ度白細胞計數(shù)1×109/L～1.9×109/L;Ⅳ度白細胞計數(shù)＜1×109/L。白細胞＞4.0×109/L為有效。

1.4 統(tǒng)計學分析應用SPSS14.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后白細胞變化及治療時間 所有病例經(jīng)治療后骨髓功能均恢復正常，治療組治療期間無明顯胸腺肽相關(guān)性發(fā)熱、過敏反應等不良反應發(fā)生。治療前2組白細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后2組白細胞計數(shù)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療組骨髓抑制恢復時間低于對照組(P＜0.05)。見表1。

表1 治療前后白細胞變化及治療時間±s

表1 治療前后白細胞變化及治療時間±s

注：與治療組比較，*P＜0.05

對照組(n=90) 5.3±1.2

2.2 不同骨髓抑制患者治療前后白細胞變化及治療時間 骨髓抑制程度嚴重的患者，治療組骨髓抑制恢復時間顯著低于對照組(P ＜0.01)。見表2、3。

表2 Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制患者治療前后白細胞變化及治療時間±s

表2 Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制患者治療前后白細胞變化及治療時間±s

注：與治療組比較，*P＜0.05

對照組(n=64) 2.7±0.6 8.5±1.2 3.8±0.9*

3 討論

化療是治療惡性腫瘤綜合療法的重要組成部分，但是，化療最常見的毒副作用為骨髓抑制，由于白細胞下降常增加感染的機會，導致病死率增高［2］。胸腺肽(又名胸腺素、胸腺五肽)是胸腺組織分泌的具有生理活性的一組多肽。胸腺肽主要活性成分是由28個氨基酸組成的胸腺肽α1(Tα1)，現(xiàn)已有化學合成的商品［3］。胸腺肽有多樣生物學活性，具有調(diào)節(jié)和增強人體細胞免疫功能的作用，主要是誘導T細胞分化成熟、增強細胞因子的生成和增強B細胞的抗體應答，能促使有絲分裂原激活后的外周血中的淋巴細胞成熟，增加T細胞上各種淋巴因子的分泌和淋巴因子受體水平，同時通過對T4輔助細胞的激活作用來增強淋巴細胞反應。此外，胸腺肽可能影響NK前體細胞的趨化，該前體細胞在暴露于干擾素后變得更有細胞毒性［4］。有研究發(fā)現(xiàn)胸腺肽α1劑量從1～100 ng/ml可以明顯增強正常小鼠骨髓來源的非貼壁細胞的增殖和分化。在100 ng/ml時達到最大效應并增加骨髓來源克隆的形成，增加克隆的數(shù)量、頻率及大小。給予造血功能受抑制的小鼠胸腺肽α1也可以增加骨髓細胞的分化和克隆的形成［5］。胸腺肽α1能啟動骨髓集落生成單位增值，促進骨髓T細胞和造血細胞的生長發(fā)育，序貫地作用于T細胞發(fā)育、生長、分化、成熟的各個階段，通過cAMP及cGMP引發(fā)細胞內(nèi)極聯(lián)放大反應，發(fā)揮免疫整合作用，并增強T細胞、NK細胞活力，增強抑瘤效果，誘導癌細胞凋亡［6］。通過以上機制，胸腺肽α1可刺激骨髓粒細胞的生成和釋放入血，增加外周血白細胞總數(shù)。本資料表明，在惡性腫瘤患者化療后出現(xiàn)骨髓抑制期間，聯(lián)合應用胸腺肽α1，可以促進外周血白細胞計數(shù)的恢復，減低化療藥物抑制造血系統(tǒng)的不良反應，使機體的免疫功能恢復。對于重度骨髓抑制的患者，效果尤其顯著。因而能增強機體抗感染能力，降低繼發(fā)性感染的發(fā)生率及相關(guān)死亡率，同時改善患者的體力，提高患者的生活質(zhì)量。

表3 Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制患者治療前后白細胞變化及治療時間±s

表3 Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制患者治療前后白細胞變化及治療時間±s

注：與治療組比較，*P＜0.01

對照組(n=26) 1.2±0.3 6.0±2.0 7.9±1.2*

1 Zgabg Y，Chen H，Li YM，etal.Thymosin alpha1-and ulinastatin-based immunomodulatory strategy for sepsis arising from intra-abdominal infection due to carbapenem-resistant bacteria.J Infect Dis，2008，198：723-730.

2 周繼昌主編.實用腫瘤內(nèi)科學.第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.38.

3 Maio M，Mackiewicz A，Testori A，etal.Large randomized study of thymosin alpha1，interferon alfa，or both in combination with dacarbazine in patients with metastatic melanoma.JClin Oncol，2010，28：1780-1787.

4 Moody TW.Thymosin alpha1 as a chemopreventive agent in lung and breast cancer.Ann N Y Acad Sci，2007，1112：297-304.

5 姜勇.胸腺肽α1配合化療治療中晚期腫瘤的研究.河北醫(yī)藥，2012，34：47-48.

6 盛樹力主編.多肽素的當代理論和應用.第1版.北京：科學技術(shù)文獻出版社，1998.341-364.