6-甲氧基-1-萘滿酮的合成研究

石劍鋒 黃?？?馬世虎

（1.浙江博華環(huán)境技術(shù)工程有限公司，浙江 杭州310012；2.天津工業(yè)大學(xué) 中空纖維膜材料與膜技術(shù)工程教育部實(shí)驗(yàn)室，天津 300160）

6-甲氧基-1-萘滿酮，又名6-甲氧基-萘酚酮、6-甲氧基-α-萘滿酮，是合成甾體類女用口服避孕藥dl-18-甲基炔諾酮以及三烯高諾酮等的重要中間體。根據(jù)其起始原料的不同，其合成工藝可分為以下三種。

(1)以苯甲醚及其衍生物為起始原料[1-4]，該方法 （Scheme1）第2步羰基的還原采用鋅汞齊試劑，后處理困難；第3步環(huán)合所用試劑PCl5和四氯化錫在后處理過程會(huì)產(chǎn)生大量HCl氣體；第5步采用三氧化鉻氧化。該工藝反應(yīng)步驟長，產(chǎn)品后處理需要先減壓蒸餾，再重結(jié)晶，總收率在40%～45%之間；而且該工藝使用對(duì)環(huán)境有嚴(yán)重污染的三氧化鉻等試劑，難以規(guī)?；a(chǎn)。

(2)以β-萘酚為起始原料

該路線（Scheme2）雖然反應(yīng)步驟少、起始原料廉價(jià)，但最后的氧化反應(yīng)選擇性低，同樣存在產(chǎn)品的分離困難，產(chǎn)品需減壓蒸餾，難以直接重結(jié)晶。最后的氧化過程中使用了高錳酸鉀，導(dǎo)致在生產(chǎn)中有潛在的安全隱患，而且后處理過程中產(chǎn)生大量的廢水，環(huán)境污染嚴(yán)重。

Seheme 1

Seheme 2

(3)以1,6-二羥基萘為起始原料[6-7]

該方法（Scheme3）將1,6-二羥基萘溶于稀的氫氧化鈉水溶液中，在溫和的反應(yīng)條件下經(jīng)Raney Ni催化氫化選擇性還原為6-羥基-1,2,3,4-四氫萘酮。最后在水相中經(jīng)硫酸二甲酯甲基化可得到目標(biāo)產(chǎn)品，但文獻(xiàn)中所用催化劑量為底物重量的較大，收率在40%～45%左右。

我們?cè)谠摴に嚮A(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，在Raney Ni催化過程中采用水和甲苯作溶劑，于50℃常壓氫化制得6-甲氧基-1-萘滿酮,總收率達(dá)74%以上。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及試劑

DZF-6050真空干燥箱，Agilent 7890N 氣相色譜儀,Bruker NMR-400 MHz型核磁共振儀,Frace DSQ FINNGAN質(zhì)譜儀。

1,6-二羥基萘，Raney Ni催化劑，硫酸二甲等試劑均為市售化學(xué)純。

1.2 合成部分

1.2.1 6-羥基萘滿酮（2）

在1000 mL壓力反應(yīng)釜中依次加入1,6-二羥基萘 30 g，純水 200 mL，Raney Ni催化劑 2.5 g(濕重)。密閉反應(yīng)器用氮?dú)庵脫Q空氣3～4次（每次氮?dú)鈮毫?.2 MPa）。將氫氧化鉀10.5 g溶解于250 mL水中，通過進(jìn)氣閥加入釜內(nèi)，最后加入甲苯100 mL。再用氮?dú)庵脫Q2～3次后，通入氫氣，并用氫氣置換氮?dú)?～4次（每次氫氣壓力為0.5 MPa），最后加壓至1.5 MPa。開啟攪拌（300 r/min），設(shè)定溫度為50℃，反應(yīng)到吸氫1 eq為止（約20 h左右）。當(dāng)原料反應(yīng)完全后，停止攪拌，靜置；降溫到30℃時(shí)，壓出反應(yīng)物料，反應(yīng)釜內(nèi)催化劑循環(huán)套用。將壓出的料液過濾，分液，甲苯可直接套用于下一次反應(yīng)中。水層用鹽酸調(diào)節(jié)pH到中性，待白色固體析出，過濾出固體(28 g，收率93%，純度95%)。

1.2.2 6-甲氧基萘滿酮(3)

將第一步所得的6-羥基萘滿酮粗品 （28 g，純度95%），50 mL乙酸乙酯，38.8 g碳酸鉀加入250 mL四口燒瓶中。加熱到60℃～65℃，在此溫度下滴加31 g硫酸二甲酯 （約20 min滴加完），繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完全。

冷卻到30℃～40℃，加入70 mL水，攪拌直到固體完全溶解，靜置，分液。水層用50 mL乙酸乙酯萃取一次。合并有機(jī)層，40 mL水洗滌一次，活性炭脫色，過濾，減壓除去溶劑。粗品用120 mL正己烷/乙醇（體積比6:1）重結(jié)晶，得到24 g 6-甲氧基萘滿酮(2)，純度98%，收率80%。

2 結(jié)果與討論

2.1 溫度的影響

考察氫化溫度對(duì)反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

表1 a

可見，溫度升高對(duì)反應(yīng)速率的影響較大。但當(dāng)溫度達(dá)到80℃時(shí)，反應(yīng)的選擇性降低，產(chǎn)品GC純度為76%。在既要提高反應(yīng)速率，又要保證反應(yīng)的選擇性的前提下，確定反應(yīng)溫度為50℃。

2.2 壓力的影響

設(shè)置反應(yīng)溫度在50℃，考察氫氣壓力對(duì)反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2：

表2 b

實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)壓力越高，反應(yīng)進(jìn)行得越快，當(dāng)壓力為1.5 MPa時(shí)，轉(zhuǎn)化率達(dá)到81%。繼續(xù)增加壓力到2.0 MPa時(shí)，轉(zhuǎn)化率并無明顯變化。

2.3 溶劑的選擇

在50℃，1.5 MPa考察溶劑對(duì)氫化反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3：

表3 c

從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，水-甲苯是很好的溶劑體系。同時(shí)發(fā)現(xiàn)在該體系中，用相當(dāng)于原料5%（質(zhì)量比）的催化劑反應(yīng)就能順利的進(jìn)行，轉(zhuǎn)化率、選擇性都較高。這可能是由于加入甲苯后，焦油狀的副產(chǎn)物完成溶解于甲苯層，避免了催化劑的毒化，從而保證了催化劑的良好活性。

2.4 堿對(duì)氫化反應(yīng)的影響

在50℃，1.5 MPa考察堿對(duì)反應(yīng)的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。

表4 d

堿的用量對(duì)反應(yīng)影響較大，用量在0.5～0.75 eq時(shí)，加氫產(chǎn)物2在反應(yīng)溶劑會(huì)析出固體而包裹催化劑，阻礙原料的還原；當(dāng)堿的用量在1.5～2.0 eq時(shí)，產(chǎn)品的純度降低，副產(chǎn)物增多。堿的用量以底物的1 eq為宜。

2.5 底物濃度對(duì)反應(yīng)的影響

在2.4中我們確定了堿的用量為底物的1 eq，相同體積溶劑中加入的底物越多，則所需堿量越大。如果底物濃度過高，則反應(yīng)體系的堿濃度也相應(yīng)的提高，就可能對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生不利的影響。

以水-甲苯（450 mL/120 mL）為反應(yīng)溶劑，在50℃，1.5 MPa對(duì)底物濃度影響進(jìn)行了考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。

從表5中可以看出，底物濃度越小，反應(yīng)的選擇性越高。當(dāng)?shù)孜餄舛冗_(dá)到15%～20%時(shí)，產(chǎn)品GC純度僅為82%，副產(chǎn)物增多。較為理想的物料濃度為5%～10%。

表5

3 結(jié)論

以1,6-二羥基萘為原料，經(jīng)過催化氫化還原得到6-羥基-1-四氫萘；6-羥基-1-四氫萘在乙酸乙酯、碳酸鉀體系中經(jīng)硫酸二甲酯甲基化后得到6-甲氧基-1-萘滿酮。工藝優(yōu)化后總收率為74%。其中較佳的催化氫化條件為：1.5 MPa，50℃，水-甲苯為反應(yīng)溶劑；氫氧化鈉/1,6-二羥基萘為1:1（摩爾比）；底物濃度為5%～10%（1,6-二羥基萘/水）。

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