丙戊酸鎂治療偏頭痛有效性和安全性的Meta分析

杜文兵，羅遠(yuǎn)帶，甄麗芳，黃福開(kāi)，邵 杰，尚 穎，劉亞麗

偏頭痛是臨床常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾患之一［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的2001年世界衛(wèi)生報(bào)告將常見(jiàn)疾病按健康壽命損失年進(jìn)行排列，偏頭痛位列第19位，并將嚴(yán)重偏頭痛定為最致殘的慢性疾病，類(lèi)同于癡呆、四肢癱瘓和嚴(yán)重精神?。?］。丙戊酸鎂是丙戊酸類(lèi)抗癲癇藥，能通過(guò)提高腦內(nèi)γ－氨基丁酸的水平而發(fā)揮中樞性抑制作用，但丙戊酸鎂防治偏頭痛尚缺乏大樣本的系統(tǒng)研究。因此，有必要對(duì)丙戊酸鎂治療偏頭痛的有效性和安全性進(jìn)行Meta分析，為臨床合理應(yīng)用丙戊酸鎂防治偏頭痛提供高質(zhì)量的證據(jù)。

1 資料與方法

1．1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。偏頭痛診斷符合Ad Hoc頭痛分類(lèi)委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)或1988年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)頭痛分類(lèi)委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)等公認(rèn)、權(quán)威的診斷標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)組單用丙戊酸鎂或丙戊酸鎂加安慰劑治療，0．2g／d～1．2g／d，療程3個(gè)月或12周；對(duì)照組單用偏頭痛常用治療藥物或常用治療藥物加安慰劑治療，常規(guī)劑量，療程3個(gè)月或12周。預(yù)期獲得的結(jié)局判定指標(biāo)公認(rèn)、權(quán)威，且包括丙戊酸鎂的有效性和安全性評(píng)價(jià)。

1．2 檢索策略 在 Cochrane Library、Pubmed、Medline、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)檢索平臺(tái)、知網(wǎng)數(shù)據(jù)檢索平臺(tái)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)檢索平臺(tái)檢索2012年11月之前相關(guān)文獻(xiàn)。

英 文 檢 索 詞：migraine、hemicrania、cephalagra、megrim、magnesium valproate和valproate magnesium；中文檢索詞：偏頭痛和丙戊酸鎂。以上檢索詞作為主題詞、自由詞，運(yùn)用邏輯符、范圍算符等制定檢索式。

1．3 質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行資料檢索、質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)結(jié)果。采用修改后Jadad量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)序列產(chǎn)生情況；②隨機(jī)化隱藏情況；③盲法使用情況；④撤出與退出情況。按評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的滿(mǎn)足情況進(jìn)行文獻(xiàn)分類(lèi)，1分～3分視為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4分～7分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。如遇分歧由2名評(píng)價(jià)員討論解決，必要時(shí)由第3位研究人員協(xié)助解決。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 11．0軟件進(jìn)行結(jié)果分析，以效應(yīng)量比值比（OR）作為分析統(tǒng)計(jì)量，以95%可信區(qū)間（CI）表示。使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α＝0．10），若實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在異質(zhì)性（P≤0．10），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。潛在的發(fā)表性偏倚采用漏斗圖（Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger線(xiàn)性回歸檢驗(yàn)）進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2．1 納入文獻(xiàn)的特點(diǎn) 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)24篇，其中兩篇未獲得原文。經(jīng)初步篩選，排除11篇未獲原文、綜述、重復(fù)、非臨床及研究目的與本研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)；經(jīng)閱讀全文排除5篇實(shí)驗(yàn)組未單用丙戊酸鎂或丙戊酸鎂加安慰劑治療，3篇未使用隨機(jī)分組方法，1篇未設(shè)置對(duì)照組的文獻(xiàn)。最終4篇文獻(xiàn)納入本研究，全部為中文文獻(xiàn)。

符合要求的4篇文獻(xiàn)共納入患者331例，男110例，女221例，實(shí)驗(yàn)組188例，對(duì)照組143例，患者的年齡、性別和偏頭痛發(fā)作特點(diǎn)等基線(xiàn)資料都具有可比性。4篇文獻(xiàn)中1篇采用Ad Hoc頭痛分類(lèi)委員會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇采用1988年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)頭痛分類(lèi)委員會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇采用Ad Hoc頭痛分類(lèi)委員會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)和1988年國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)頭痛分類(lèi)委員會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，還有1篇采用《神經(jīng)病學(xué)》教材所載的診斷標(biāo)準(zhǔn)。4篇文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)組3篇單用丙戊酸鎂治療，1篇采用丙戊酸鎂加安慰劑治療；對(duì)照組兩篇單用苯噻啶治療，1篇采用苯噻啶加安慰劑治療，還有1篇采用吲哚辛片治療。4篇文獻(xiàn)中兩篇結(jié)局判定指標(biāo)相同（基本控制、顯效、有效和無(wú)效），1篇結(jié)局判定指標(biāo)采用治愈和無(wú)效判定，還有1篇采用頭痛指數(shù)、每月發(fā)作頻度和發(fā)作持續(xù)時(shí)間判定治療前后及實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組之間的療效。4篇文獻(xiàn)中3篇報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各種不同程度的副作用及具體的例數(shù)，1篇未提及副作用。納入文獻(xiàn)的特點(diǎn)見(jiàn)表1。

2．2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量 4篇文獻(xiàn)中所進(jìn)行的4項(xiàng)研究都在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，其中1篇采用了多中心協(xié)作研究；4篇文獻(xiàn)中1篇說(shuō)明用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字，3篇未描述隨機(jī)分配的方法；4篇文獻(xiàn)是否采用隨機(jī)化隱藏不清楚；4篇文獻(xiàn)中1篇盲法恰當(dāng)，采用了完全一致的安慰劑片方法，3篇盲法不恰當(dāng)；4篇文獻(xiàn)中1篇提到有18例患者退出實(shí)驗(yàn)，并描述了具體理由，3篇未提及撤出或退出的患者或理由；按照修改后Jadad量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，4篇文獻(xiàn)中3篇屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)，1篇屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2．3 有效性和安全性分析

2．3．1 有效性分析 4篇文獻(xiàn)中1篇療效判定指標(biāo)為計(jì)量資料，分別報(bào)道了實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組治療前及治療后1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月頭痛指數(shù)、每月發(fā)作頻度、發(fā)作持續(xù)時(shí)間，實(shí)驗(yàn)組治療1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月頭痛指數(shù)與治療前和對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，實(shí)驗(yàn)組治療2個(gè)月、3個(gè)月每月發(fā)作頻度和發(fā)作持續(xù)時(shí)間與治療前和對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3篇療效判定指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料，以總有效率和無(wú)效率為評(píng)價(jià)指標(biāo)作Meta分析。Meta分析：異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2＝4．90，P＝0．086，I2＝59．2%，具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；結(jié)果示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的療效比較無(wú) 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝1．794，95%CI（0．343，9．374），Z＝0．69，P＝0．488］；發(fā)表性偏倚檢驗(yàn)，Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)Z＝1．04，P＝0．296，Egger線(xiàn)性回歸檢驗(yàn)t＝－3．76，P＝0．165，表明不存在發(fā)表性偏倚。丙戊酸鎂治療偏頭痛有效性的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 丙戊酸鎂治療偏頭痛有效性的Meta分析結(jié)果

2．3．2 安全性分析 4篇文獻(xiàn)中1篇未提及副作用，3篇的副作用報(bào)道結(jié)果采用計(jì)數(shù)資料，Meta分析：異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2＝0．81，P＝0．667，I2＝0．0%，沒(méi)有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果示實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的副作用無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝0．697，95%CI（0．405，1．198），Z＝1．31，P＝0．192］；發(fā)表性偏倚檢驗(yàn)，Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)Z＝1．04，P＝0．296，Egger線(xiàn)性回歸檢驗(yàn)T＝－2．31，P＝0．260，表明不存在發(fā)表性偏倚。丙戊酸鎂治療偏頭痛安全性的Meta分析結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 丙戊酸鎂治療偏頭痛安全性的Meta分析結(jié)果

3 討 論

所納入的4篇文獻(xiàn)療效判定指標(biāo)不一致，1篇采用計(jì)量資料，結(jié)果顯示丙戊酸鎂治療偏頭痛的療效優(yōu)于對(duì)照組；3篇采用計(jì)數(shù)資料，Meta分析結(jié)果顯示丙戊酸鎂治療偏頭痛的療效與對(duì)照組比較統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜合4篇文獻(xiàn)，說(shuō)明丙戊酸鎂能夠有效治療偏頭痛。所納入4篇文獻(xiàn)中1篇未提及副作用，3篇副作用采用計(jì)數(shù)資料，Meta分析結(jié)果顯示丙戊酸鎂治療偏頭痛的副作用與對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

所納入的4篇文獻(xiàn)綜合分析結(jié)果顯示，丙戊酸鎂能夠有效治療偏頭痛且安全性較好，但是還存在諸多不足之處。所納入的4篇文獻(xiàn)大多研究質(zhì)量較低，且多為小樣本研究；大多未描述如何進(jìn)行隨機(jī)分組及隱藏，可能導(dǎo)致較大的選擇性偏倚；大多未采用盲法，可能導(dǎo)致較大的測(cè)量及報(bào)告偏倚；大多未報(bào)告失訪(fǎng)人數(shù)和失訪(fǎng)原因，不能評(píng)估失訪(fǎng)偏倚；納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，不能進(jìn)行敏感性分析以確定分析結(jié)果的可信度。因此，目前說(shuō)明丙戊酸鎂治療偏頭痛有效性和安全性的證據(jù)還不夠充分，尚需進(jìn)行設(shè)計(jì)合理，執(zhí)行嚴(yán)格、多中心、大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)以便更準(zhǔn)確全面的對(duì)丙戊酸鎂治療偏頭痛的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。

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