氣虛血瘀型輕度認知障礙患者腦血管反應(yīng)性與認知功能的關(guān)系研究1）

王 曄，張如青

輕度認知障礙（mild cognitive impairment，MCI）約有近半數(shù)患者臨床結(jié)局表現(xiàn)為阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）［1］。AD與血管性癡呆（vascular dementia，VaD）作為最主要的兩個臨床癡呆亞型，二者的腦血流動力學(xué)特征存在較高程度的重疊，同時血管性危險因素在兩種癡呆的發(fā)生發(fā)展中均起到重要的作用［2］。腦血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity，CVR）是指機體在受到刺激時腦血管的自動調(diào)節(jié)能力，CVR的改變?nèi)菀滓鹉X血流動力學(xué)的紊亂，表現(xiàn)出相關(guān)供血區(qū)域的功能異常。國外已有將CVR檢測應(yīng)用于老年性癡呆的臨床研究，但迄今為止腦血管反應(yīng)性的改變在MCI發(fā)病過程中的作用機制國內(nèi)外還鮮有報道。我們前期的研究觀察發(fā)現(xiàn)，MCI患者中醫(yī)辨證分型中氣虛血瘀證型占有極高的比例［3］。本研究結(jié)合簡易智能量表（MMSE）和聽覺、視覺事件相關(guān)電位（ERP）等認知功能檢測手段，觀察氣虛血瘀型MCI患者CVR異常對其認知功能的影響，以及腦血流動力學(xué)改變與血管性危險因素之間的關(guān)系，為MCI的病因病機及辨證施治研究提供客觀化參考指標。

1 資料與方法

1．1 病例來源 2011年6月—2012年6月在岳陽醫(yī)院門診及病房就醫(yī)的MCI患者，收集符合診斷標準的受試者一般情況及臨床資料，并進行相關(guān)量表、ERP、經(jīng)顱多普勒超聲（TCD）及屏氣試驗檢查。

1．2 納入標準及排除標準

1．2．1 納入標準 參照Petersen［4］及2006年歐洲阿爾茨海默病協(xié)會（European Alzheimer’s Disease Consortium，EADC）MCI工作小組診斷標準［5］，并根據(jù)癥狀、體征、舌象及脈象結(jié)果，收集符合氣虛血瘀型MCI的患者，證型標準參考1990年全國老年癡呆專題學(xué)術(shù)研討會及相關(guān)臨床經(jīng)驗。

1．2．1．1 MCI診斷標準 有記憶力減退和（或）其他有關(guān)認知減退的主訴（或由知情人提供認知減退病情）；認知減退癥狀持續(xù)大于3個月；MMSE得分24分～28分；改良長谷川癡呆量表（HDS）＞15分；日常生活能力良好，巴氏量表＞80分；認知功能的減退尚未達到癡呆的診斷標準。

1．2．1．2 氣虛血瘀證診斷標準 主證：遇事善忘、心悸氣短、神疲納少、頭痛并痛處不移、舌質(zhì)紫紅、脈澀；次證：倦怠嗜臥、少氣懶言、面色晦暗、肌膚甲錯、舌有瘀點瘀斑、脈沉細或結(jié)代。

1．2．2 排除標準 肺性腦病、肝性腦病、腎性腦病、急性心肌梗死、嚴重貧血、甲狀腺功能低下、嚴重糖尿病、嚴重營養(yǎng)不良、帕金森病、癲癇及頭部外傷等可能導(dǎo)致輕度認知損傷或造成腦功能障礙的疾病患者。

1．3 觀察指標

1．3．1 事件相關(guān)電位 采集由聽覺及視覺靶刺激信號引出的N1、P2、N2及P3成分，測量各波形潛伏期（PL）、峰間潛伏期、波幅（Amp）及峰間振幅，并觀察波形分化情況［6］。

1．3．2 腦血流動力學(xué)及屏氣試驗

1．3．2．1 經(jīng)顱多普勒 觀察記錄頸內(nèi)動脈（ICA）、大腦前動脈（ACA）、大腦后動脈（PCA）、椎動脈（VA）、基底動脈（BA）、小腦后下動脈（PICA）等血管的頻譜形態(tài)及聲頻特征，作為分析判斷腦血流動力學(xué)功能的依據(jù)；收集兩側(cè)大腦中動脈（MCA）頻譜血流峰速度（Vp）、均速度（Vm）、S／D比值、搏動指數(shù)（PI）及阻力指數(shù)（RI）。

1．3．2．2 屏氣指數(shù)（BHI）計算 BHI＝（Vm’－Vm）／Vm×100／屏氣時間（30s），取受檢者二側(cè) MCA的BHI平均值進行分析（Vm’屏氣后平均血流速度；Vm平靜狀態(tài)平均血流速度），判定結(jié)果以BHI≥1為正常范圍［7］。

1．4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS13．0軟件，計數(shù)資料以百分比表示；計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用成組比較的t檢驗；兩個變量間影響強度的關(guān)系，以Pearson相關(guān)系數(shù)表示；多因素分析采用Logistic回歸，協(xié)變量使用進入法計算。

2 結(jié) 果

2．1 臨床情況 收集符合診斷標準受試者共77例，其中2例不能配合完成BHI檢測規(guī)定屏氣時間，剔除在研究之外。教育程度：初中27例，高中36例，大專以上文化12例?；颊咭话闱闆r、認知功能及腦血流動力學(xué)檢查結(jié)果見表1、表2。

表1 氣虛血瘀型MCI患者一般情況及認知功能檢測結(jié)果

表2 MCI患者血管性危險因素及腦血流動力學(xué)檢測

2．2 MMSE與ERP各項檢測結(jié)果的相關(guān)性 MMSE與ERP（聽覺、視覺）的P300潛伏期有顯著相關(guān)性（r＝－0．512，P＜0．01；r＝－0．547，P＜0．01）。

2．3 BHI與認知功能檢測各項指標之間的相關(guān)性 BHI與MMSE分值、聽覺ERP的P2－P3峰間差呈正相關(guān)（P＜0．05），BHI與視覺ERP的P300潛伏期呈負相關(guān)（P＜0．05），其中BHI與 MMSE分值的相關(guān)性最強（r＝0．306，P＝0．008）。

2．4 腦血管危險因素對氣虛血瘀型 MCI患者BHI的影響以BHI為應(yīng)變量，將血管性危險因素腦動脈硬化、高血壓、高脂血癥、糖尿病及高黏血癥作為協(xié)變量，建立Logistic多元回歸分析，采用進入法篩選方式，結(jié)果腦動脈硬化和高血壓對BHI具有 較強的影響（P＜0．01），高血黏度也對BHI有影響（P＜0．05）。詳見表3。

表3 血管性危險因素對BHI影響的Logistic回歸分析

3 討 論

輕度認知障礙是相對于老年性癡呆而提出的一種具有不同轉(zhuǎn)歸方向的異質(zhì)性臨床綜合征。當(dāng)前的MCI診斷標準基于1999年P(guān)etersen等的研究成果，經(jīng)過各國學(xué)者不斷的補充和完善，有望通過早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)MCI患者，達到延緩或阻止老年性癡呆發(fā)生發(fā)展的目的。CVR反映了腦血管的自動調(diào)節(jié)能力，在受到外源性刺激或內(nèi)環(huán)境改變的時候，正常的CVR通過調(diào)節(jié)腦血管的舒張和收縮，使腦組織的灌注量能夠保持在一個相對穩(wěn)定的區(qū)域內(nèi)，然而當(dāng)各種血管性危險因素作用于機體的時候，腦血流動力學(xué)改變和CVR的損害相互影響，從而使相應(yīng)供血區(qū)域的腦組織功能異常的危險性增加，有可能最終造成認知儲備（cognitive reserve）的下降，因此CVR的異常與記憶力和某些認知域的功能改變密切相關(guān)。Stefani等［8］報道多種癡呆亞型中，包括AD、VaD和混合性癡呆患者，血管反應(yīng)性檢測指標Vm和BHI明顯降低，MMSE分值與BHI的減少顯著相關(guān)，癡呆患者腦血管病變是重要的致病因素。

祖國醫(yī)學(xué)“未病防病，已病防變”的理念與MCI的研究初衷非常吻合，特別在目前尚無實質(zhì)性逆轉(zhuǎn)老年性癡呆病情進展的特效藥物及治療方法的情況下，可以充分發(fā)揮中醫(yī)藥的理論及臨床優(yōu)勢［9］。近年來中醫(yī)學(xué)者從理論、實驗及臨床等方面對MCI進行了不斷的探索，認為MCI是一種綜合性病理狀態(tài)，病因繁多且發(fā)病機制復(fù)雜多變，預(yù)后也大相徑庭。MCI的發(fā)病機制可能是老齡化的特殊身體狀況，容易產(chǎn)生負面的情志變化，導(dǎo)致氣機逆亂，髓海、肝腎等臟腑日久虛乏，挾雜瘀、痰、火、毒等病理產(chǎn)物，促使本病的發(fā)生和發(fā)展。MCI的主要病機以本虛標實為主，在中醫(yī)證候分型中以虛實夾雜的氣虛血瘀型為常見，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)堅持“同病異治”和“異病同治”的客觀辨證施治原則，對于體質(zhì)各異的不同患者，罹患同一種疾病的發(fā)病機制有較大差異，因此有必要在客觀化研究的基礎(chǔ)上，對相關(guān)證型的病理機制做更深層次的分析。本課題研究表明，氣虛血瘀型MCI患者存在較為顯著的腦血流動力學(xué)改變。腦動脈硬化及腦血管狹窄有相當(dāng)高的檢出率，同時BHI與ERP也具有顯著的相關(guān)性。ERP是有效評價認知功能的神經(jīng)電生理學(xué)指標，可以定量研究記憶和認知等神經(jīng)心理活動，相較MMSE具有更高的敏感性，可以更客觀反映BHI異常造成的認知功能損害的程度。同時高血壓、糖尿病、高血脂、高血黏度和吸煙等血管性危險因素，作為公認的VaD的高危因子，是影響AD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素［10］。在氣虛血瘀型MCI患者中，血管性危險因素可能通過對腦血流動力學(xué)的影響，造成認知功能的異常。本研究觀察到腦動脈硬化、高血壓以及高血黏度對BHI的影響非常顯著，而高血脂和高血糖等危險因素，亦有可能分別通過單獨或協(xié)同效應(yīng)作用于腦血管，加快腦動脈硬化的進程，造成腦血管的彈性和順應(yīng)性下降，引起腦血管反應(yīng)能力下降，進一步損害認知功能。

本研究中，部分氣虛血瘀型MCI患者BHI在正常范圍，不排除原發(fā)性神經(jīng)病變的可能，而且中醫(yī)證型具有個體性差異，因此對于出現(xiàn)這種情況的原因，可能與最初的設(shè)計存在一定的不足有關(guān)，本研究末對氣虛證和血瘀證的權(quán)重積分做初始分類和研究，對于此類復(fù)合證候下的各個癥狀的貢獻值缺乏相關(guān)統(tǒng)計，未能區(qū)分證候的嚴重程度，造成BHI分布差異可能與氣虛及血瘀在發(fā)病機制中所占比重有關(guān)，有待今后的工作中進一步深入研究。

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