米非司酮對(duì)子宮肌瘤組織中ki-67表達(dá)的影響

關(guān)紅瓊 (海南農(nóng)墾總醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 ?？?570311)

子宮肌瘤是女性生殖器最常見(jiàn)的良性腫瘤，至今仍是導(dǎo)致婦女子宮切除的首要原因。一直以來(lái)，手術(shù)是子宮肌瘤最常見(jiàn)和最成熟的治療方法。近年來(lái)，有些學(xué)者探索用米非司酮治療子宮肌瘤并取得了較好的臨床效果［1-6］。本研究通過(guò)觀察米非司酮對(duì)子宮肌瘤組織中細(xì)胞核增殖抗原ki-67表達(dá)的影響，探討米非司酮治療子宮肌瘤機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:本研究采用同期隨機(jī)單盲前瞻性對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行研究，研究時(shí)間:2011年7月～2012年6月。病歷入選標(biāo)準(zhǔn):①入住我院婦產(chǎn)科患子宮肌瘤的患者，擬行子宮切除術(shù);②陰式B超提示子宮壁間肌瘤最大徑線4～6 cm，無(wú)變性;③年齡40～50歲，月經(jīng)周期基本規(guī)則，入院時(shí)為月經(jīng)第7～14天;④患者同意參加試驗(yàn)，并簽署知情同意書(shū)。病歷排除標(biāo)準(zhǔn):①合并明顯的內(nèi)分泌疾病和其他部位的腫瘤;②半年內(nèi)服用激素類藥物和治療子宮肌瘤的中藥;③有服用米非司酮禁忌證。剔除標(biāo)準(zhǔn):最后病理不能確診為子宮肌瘤或者肌瘤有變性。退出標(biāo)準(zhǔn):出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，出現(xiàn)較重藥物不良反應(yīng):頻繁的惡心、嘔吐，眩暈，子宮出血，藥物過(guò)敏等，醫(yī)生或者患者要求終止試驗(yàn)，但病例納入安全性評(píng)價(jià)。入選患者60例，根據(jù)事先設(shè)計(jì)的隨機(jī)數(shù)字表編號(hào)分為兩組，其中試驗(yàn)組32例，對(duì)照組28例。完成試驗(yàn)60例。

1.2 方法

1.2.1 用藥:試驗(yàn)組:患者每天上午9時(shí)一次口服米非司酮片100 mg(米非司酮片由北京紫竹藥業(yè)有限公司提供，商品編號(hào):B01008056 y，商品規(guī)格:25 mg*6＇S)，共 5 d，第 6 天手術(shù)。對(duì)照組:患者入院后不服用任何藥物，直接手術(shù)。

1.2.2 檢測(cè)ki-67:兩組患者手術(shù)后，取最大的一個(gè)子宮肌瘤組織和相應(yīng)的子宮肌層組織。標(biāo)本常規(guī)固定、包埋、切片，具體步驟按即用型快捷免疫組化MaxVisionTM試劑盒(福建邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司提供)說(shuō)明書(shū)操作，顯微鏡下觀察結(jié)果。結(jié)果判斷:用已知的陽(yáng)性片作陽(yáng)性對(duì)照，用緩沖液代替一抗作陰性對(duì)照，細(xì)胞核染成棕黃色為陽(yáng)性。經(jīng)高清晰彩色醫(yī)學(xué)圖文分析管理系統(tǒng)，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞百分率。

1.4 觀察指標(biāo):觀察使用米非司酮后的相關(guān)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組ki-陽(yáng)性率比較:試驗(yàn)組和對(duì)照組子宮肌瘤組織ki-67陽(yáng)性率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，子宮肌層組織ki-67陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組子宮肌瘤組織和子宮肌層組織ki-67陽(yáng)性率( ± s，%)

表1 兩組子宮肌瘤組織和子宮肌層組織ki-67陽(yáng)性率( ± s，%)

組別 例數(shù) 肌瘤組織 肌層組織試驗(yàn)組32 5．31 ±3．92 3．56 ±3．05對(duì)照組 28 8．43 ±2．82 3．39 ±3．82 t值 -3．5 0．19 P值0．0007 0．84

2.2 不良反應(yīng)情況比較:服用米非司酮患者無(wú)明顯的不良反應(yīng)。

2.3 確診情況:所有病例最后經(jīng)病理確診為子宮肌瘤且無(wú)變性，子宮內(nèi)膜呈增生期改變。

3 討論

細(xì)胞核增殖抗原ki-67是1983年發(fā)現(xiàn)的，半衰期不到1 h，但在整個(gè)有絲分裂期均可被檢測(cè)到，能準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)細(xì)胞的增殖活性，是一種較為理想的評(píng)價(jià)細(xì)胞增生活性的生物標(biāo)志物［7］。八十年代以來(lái)，在對(duì)子宮肌瘤發(fā)病的許多研究中證明，子宮肌瘤標(biāo)本中細(xì)胞有絲分裂相明顯增高。王鳳蓮等研究［7］:46例子宮肌瘤標(biāo)本中36例ki-67高陽(yáng)性表達(dá)，說(shuō)明ki-67在子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制中有一定的作用。本研究發(fā)現(xiàn):服用米非司酮后，子宮肌瘤組織中ki-67陽(yáng)性率明顯低于未用藥組，表明米非司酮抑制子宮肌瘤細(xì)胞增殖，這可能是米非司酮治療子宮肌瘤的作用機(jī)制之一。米非司酮是炔諾酮的衍生物，為受體水平抗孕激素藥物，但泡卵期用藥可減少垂體FSH分泌，從而抑制卵巢中卵泡的生長(zhǎng)、雌激素的產(chǎn)生。子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤，雌孕激素在肌瘤的發(fā)病中起作用。本研究患者全部在泡卵期用藥(黃體期用藥因米非司酮拮抗孕激素，會(huì)發(fā)生陰道出血)，體內(nèi)主要是雌激素，說(shuō)明米非司酮可以通過(guò)抑制雌激素的產(chǎn)生而抑制肌瘤生長(zhǎng)。米非司酮在肝臟代謝，用藥前后注意檢查肝功能，長(zhǎng)期用藥更需要注意。本研究病例數(shù)少，用藥時(shí)間短，未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，但長(zhǎng)期用藥是否安全仍需要進(jìn)一步研究。子宮肌瘤在育齡婦女中的發(fā)病率＞20%［8］，部分肌瘤患者有月經(jīng)改變而影響健康，但絕經(jīng)后婦女肌瘤逐漸縮小甚至消失。米非司酮為子宮肌瘤患者(特別是臨近絕經(jīng)婦女)提供一種治療方法，具有廣泛的應(yīng)用前景。

［1］ 劉慧儉．米非司酮治療子宮肌瘤120例臨床效果觀察［J］．中國(guó)婦幼保健，2006，21(12):1739．

［2］ Kevin Fiscella，Steven H．Eisinger，Sean Meldrum，et al．Effect of Mifepristone for Symptomatic Leiomyomata on Quality of life and Uterine Size:A Randomized Controlled Trial［J］．American College of Obstetricians and Gynecologists，2006，108:1381．

［3］ Steve H．Eisinger，Julietta Fiscella，Thomas Bonfiglio，et al．Open-label study of ultra low-dose mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata［J］．European Journal of Obstetrics＆Gynecology and Reproductive Biology，2009，146(2):215．

［4］ Mukherjee S，Chakraborty S．A study evaluating the effect of mifepristone RU-486)for the treatment of leiomyomata uteri［J］．Niger Med J，2011，52(3):150．

［5］ Feng C，Meldrum S，F(xiàn)iscella K．Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone［J］．Int J Gynaecol Obstet，2010，109(2):121．

［6］ 戴青松，李解方．前列腺癌中Ki-67抗原的研究進(jìn)展［J］．醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(8):1177．

［7］ 王鳳蓮，陳殿剛，孫豐翠，等．子宮肌瘤患者ki-67、孕激素受體及細(xì)胞凋亡相關(guān)性研究［J］．泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2004，25(3):183．

［8］ 樂(lè) 杰．婦產(chǎn)科學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:269．