甲狀腺癌臨床診治的若干問題

張 園

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占頭頸部惡性腫瘤的第一位，約占全身惡性腫瘤的1%［1］。近年來，由于環(huán)境因素影響、診斷水平的提高以及患者就診率的增加，甲狀腺癌成為發(fā)病率增高最快的實(shí)體癌。盡管甲狀腺癌發(fā)病率急劇升高，但隨著早期診治率的提高、治療手段的改進(jìn)使甲狀腺癌的死亡率在近三十年內(nèi)沒有同步上升反而呈現(xiàn)下降趨勢。因此，針對甲狀腺癌的診療手段應(yīng)是利用最小的侵襲性診斷和恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ㄒ源_?；颊咴谳^長的生存期內(nèi)擁有正常的生活和較高的生活質(zhì)量，提高治愈率。

甲狀腺癌中絕大多數(shù)為分化型甲狀腺癌(DTC)，約占90%，主要分為乳頭狀癌和濾泡癌，預(yù)后較好［2］;而甲狀腺髓樣癌和未分化癌較少見，預(yù)后較差。對于甲狀腺癌的治療國內(nèi)外專家有共識也有爭議，筆者結(jié)合《2012年中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》和自己多年來的診療實(shí)踐，對臨床甲狀腺癌診治過程中常常疏漏的一些問題進(jìn)行歸納，以期為各級?？漆t(yī)生提供參考。下面根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對甲狀腺癌的早期診斷，準(zhǔn)確分期以及以手術(shù)為主輔以激素、同位素等治療的相關(guān)問題逐一探討。

1 甲狀腺癌的診斷

甲狀腺常通過觸診及頸部B超發(fā)現(xiàn)有結(jié)節(jié)，甲狀腺結(jié)節(jié)中約5%～15%為甲狀腺癌。甲狀腺超聲檢查是診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的一線診斷方法。與惡性相關(guān)的超聲表現(xiàn)為低回聲、微鈣化、缺乏外周聲暈、不規(guī)則邊緣、實(shí)性、結(jié)節(jié)內(nèi)血流信號增多和形態(tài)不規(guī)則(長大于寬)。當(dāng)二維超聲檢查懷疑惡性占位時結(jié)合超聲彈性成像，可以提高診斷敏感性，有助于臨床早期發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌。值得提醒的是目前超聲彈性成像技術(shù)應(yīng)用于甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性的鑒別診斷，依賴于超聲診斷醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和熟練程度;另行甲狀腺超聲檢查時一定要同時做雙頸及中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，有時通過微鈣化、淋巴門消失、血供豐富、非腎形等也可反推甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性可能。細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC)是甲狀腺癌的另一個重要的一線診斷方法。FNAC通常在甲狀腺結(jié)節(jié)＞1 cm時應(yīng)用。而當(dāng)結(jié)節(jié)＜1 cm時，若患者有頭頸部放射史、甲狀腺癌家族史、觸診有可疑特征、存在頸部淋巴結(jié)病變或超聲懷疑惡性時選擇應(yīng)用。FNAC在良惡性結(jié)節(jié)鑒別診斷中靈敏度較高。甲狀腺功能檢查是甲狀腺疾病的常規(guī)檢查之一，但其和甲狀腺球蛋白(Tg)檢查一樣對診斷甲狀腺癌幫助很小。目前臨床上尚無甲狀腺癌診斷標(biāo)志物。在甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制和分子生物學(xué)中研究較多的有 BRAF、RAS、RET和PAX8-PPARγ基因。頸部平掃加增強(qiáng)的CT檢查常用于甲狀腺癌尤其伴有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及外侵的診斷，但有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移擬術(shù)后行同位素內(nèi)放射治療的患者術(shù)前應(yīng)避免CT增強(qiáng)掃描。

2 甲狀腺癌的分期和危險分層

甲狀腺癌分期是甲狀腺癌治療的一個重要組成部分。準(zhǔn)確的分期為臨床醫(yī)生提供有效的預(yù)后信息。甲狀腺癌分期最常用的是基于腫瘤的范圍和患者年齡的AJCC TNM分期系統(tǒng)。國內(nèi)外有不同的指南進(jìn)行危險分層評估。美國甲狀腺協(xié)會(ATA)以病理TNM分期、組織學(xué)類型、術(shù)后全身碘掃描和血清Tg水平為基礎(chǔ)將危險分成高、中、低三個類型。歐洲甲狀腺協(xié)會(ETA)將危險分成高、低、非常低三個類型。國內(nèi)指南參照ATA指南進(jìn)行危險分層(表1)。目前有研究進(jìn)行延遲風(fēng)險分層，依據(jù)患者首次治療后8～12個月的隨訪結(jié)果再次進(jìn)行危險分層，這時有相當(dāng)一部分之前被認(rèn)為是高危的患者重新被劃分入低危行列，對這部分患者不再進(jìn)行侵襲性治療，且經(jīng)隨訪這部分患者預(yù)后良好，從而避免過度治療。

表1 國內(nèi)危險分層評估

3 甲狀腺癌的手術(shù)治療

2009年ATA指南認(rèn)為＞1 cm的甲狀腺癌首次治療應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)或近全甲狀腺切除術(shù)。對于年齡 ＞45歲的患者即使腫瘤 ＜1 cm也應(yīng)行近全/全甲切除術(shù)。對于廣泛浸潤的濾泡狀癌建議也應(yīng)行全甲狀腺切除術(shù)。而對于良性病變術(shù)后發(fā)現(xiàn)單個的DTC，且腫瘤小、位于腺體內(nèi)、具有良好的組織學(xué)類型(乳頭狀或?yàn)V泡狀或微小浸潤濾泡狀癌)建議行腺葉切除術(shù)。

ATA指南建議對cN0乳頭狀癌患者行預(yù)防性中心區(qū)淋巴清掃術(shù)，對cN1患者行治療性頸淋巴清掃術(shù)。對臨床有中央?yún)^(qū)或側(cè)頸淋巴結(jié)受累的患者應(yīng)行中央?yún)^(qū)和側(cè)頸淋巴清掃術(shù)。治療性頸清掃術(shù)能夠改善局部區(qū)域控制率，減少碘的重復(fù)性治療，提高生存率。而ETA指南建議預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)僅用于術(shù)前懷疑和/或術(shù)中證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。然而由于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的解剖位置關(guān)系，其超聲檢查有一定局限性，因此行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)可對淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確分期，以便指導(dǎo)后續(xù)治療和隨訪;可在低?；颊咧邪l(fā)現(xiàn)更具侵襲性的患者，并為這部分患者進(jìn)行碘治療提供依據(jù);也可以使那些沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者避免過度的碘治療。

對于濾泡狀癌，在術(shù)前懷疑或術(shù)中發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時再行淋巴清掃術(shù)。ATA指南建議T3～4期的患者行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)，對于小的腫瘤和濾泡狀癌不進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)。對N1b期患者行治療性側(cè)頸淋巴清掃，對N0或N1a期患者在大于2個高危因素(男性、＞55歲、腫瘤直徑＞3 cm、腺體外侵犯)的情況下行預(yù)防性側(cè)頸淋巴清掃，不建議行預(yù)防性縱隔淋巴清掃。

對于甲狀腺髓樣癌，無臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者行全甲狀腺切除術(shù)加雙側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)，術(shù)前影像學(xué)檢查提示淋巴結(jié)陽性者行側(cè)頸淋巴清掃術(shù)，若存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，行功能性外科手術(shù)。國內(nèi)最新指南建議DTC可選擇性應(yīng)用全/近全甲狀腺切除術(shù)或甲狀腺腺葉加峽部切除術(shù)。DTC術(shù)中在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。對臨床頸部非中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN1b)的DTC患者，行側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。對部分臨床頸部中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(cN1a)的DTC患者，行擇區(qū)性頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。

4 甲狀腺癌的放射性碘治療

甲狀腺癌患者常在手術(shù)后行131I治療以清除剩余的甲狀腺組織及潛在的殘存病灶。此可降低局部復(fù)發(fā)的危險性，有利于血清Tg檢測和診斷性放射性碘全身掃描的長期隨訪監(jiān)測。依據(jù)ETA指南，清甲治療應(yīng)參考危險分層。建議高?；颊咝蟹派湫缘庵委?，不建議低?；颊咝蟹派湫缘庵委?。中?；颊呖梢孕蟹派湫缘庵委?，但必須依據(jù)個體化特性做決定。對于有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肉眼腺體外侵犯(不論腫瘤大小)、原發(fā)灶＞2 cm即使沒有其他高危因素(如侵襲性組織學(xué)亞型、甲狀腺內(nèi)血管侵犯、肉眼或鏡下多灶性)，仍建議行131I治療。對于單病灶＜1 cm或多病灶者所有病灶＜1 cm且沒有其他高危因素，不建議行131I治療。在此筆者想提醒各級?？漆t(yī)生甲狀腺癌是手術(shù)可以治愈的疾病，所以手術(shù)徹底最為關(guān)鍵。臨床上常常遇到當(dāng)甲狀腺癌外侵及氣管、食管、喉返神經(jīng)及上縱隔時一定要爭取多科協(xié)作或到專科醫(yī)院找?？漆t(yī)生盡可能徹底切除。當(dāng)臨床懷疑有殘留或切緣陽性時可采用局部小野的外放射治療，應(yīng)在術(shù)后6周內(nèi)放療60～70 Gy，效果比內(nèi)放射治療要好。2012版國內(nèi)指南根據(jù)TNM分期建議DTC患者是否131I清甲治療。131I清甲治療前評估發(fā)現(xiàn)有再次手術(shù)指征者應(yīng)先行手術(shù)治療，僅在患者有再次手術(shù)的禁忌證或拒絕再次手術(shù)時可考慮直接進(jìn)行清甲治療。對無法手術(shù)切除的攝碘性DTC轉(zhuǎn)移灶也可選擇性應(yīng)用131I清灶治療。

5 激素治療

促甲狀腺激素(TSH)可以刺激DTC腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤生長。因此，對于DTC術(shù)后的患者通常進(jìn)行TSH抑制治療，即給予患者左旋甲狀腺素口服治療。為了達(dá)到完全緩解，國內(nèi)指南建議低?；颊逿SH控制在0.1～0.5 mU/L，高?；颊呒俺掷m(xù)疾病者TSH應(yīng)＜0.1 mU/L。臨床醫(yī)生也要注意長期采取抑制治療可能會增加絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的危險以及潛在的嚴(yán)重心臟意外發(fā)生率。

6 甲狀腺乳頭狀微小癌的治療

乳頭狀微小癌是直徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌。微小癌估計占所有甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的30% ～40%［3］。組織學(xué)和影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展可能與微小癌檢出率升高有關(guān)。我們在臨床上常遇見術(shù)中快速提示甲狀腺是良性腫瘤，但中央?yún)^(qū)結(jié)締組織增厚，給予清掃術(shù)后病理顯示淋巴結(jié)陽性，常規(guī)病理檢查經(jīng)多點(diǎn)取材發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織中存在微小癌。微小癌常呈多灶性，多伴有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較罕見。

對于微小癌是采取保守還是手術(shù)治療仍有爭議。對于行觀察的患者，超聲檢查緊密隨訪很重要。如果出現(xiàn)腫瘤生長或淋巴結(jié)受累則應(yīng)手術(shù)干預(yù)。ATA指南建議對于單病灶、良好組織學(xué)類型(乳頭狀癌或?yàn)V泡型乳頭狀癌)、無腺外侵犯、沒有頭頸部放療史、沒有影像或臨床證據(jù)證實(shí)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)受累、良性腫瘤腺葉切除術(shù)后病理檢查確診的微小癌應(yīng)行單獨(dú)腺葉切除術(shù)。對于術(shù)前發(fā)現(xiàn)的微小癌應(yīng)行全甲切除術(shù)。對于行全甲切除術(shù)的微小癌患者，若存在病變多灶性、有外侵、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵襲性組織學(xué)類型或血清高Tg水平應(yīng)考慮予以放射性碘治療。單病灶及行腺葉切除術(shù)的微小癌患者，不建議行放射性碘治療，甲狀腺激素治療應(yīng)予以替代劑量。由于微小癌淋巴結(jié)受累率較高且中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)超聲檢查難以準(zhǔn)診，因此我們建議采取預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)。

7 不攝碘的甲狀腺癌的治療

25% ～50%的轉(zhuǎn)移性DTC失去碘攝取能力，對碘治療不敏感。這類患者中約50%生存期不超過3年［4］。細(xì)胞毒性化療在晚期不吸碘的甲狀腺癌中應(yīng)答率低。新型化療藥如紫杉類、吉西他濱或伊立替康等在大樣本DTC中尚無報道。目前針對不攝碘的DTC的分子靶向治療藥物已成為研究熱點(diǎn)，如索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)的小分子激酶抑制劑，其靶點(diǎn)包括BRAF、RET、VGFR和C-KIT。Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于不攝碘的晚期DTC，部分緩解率達(dá)15% ～38%［5］。舒尼替尼也是一種小分子的選擇性酪氨酸激酶抑制劑，主要作用于RET和VEGFR，Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于不攝碘的晚期DTC的部分緩解率達(dá)6%～25%［6］。凡德他尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，其靶點(diǎn)為RET、VEGFR-2、VEGFR-3和EGFR。Ⅱ期臨床試驗(yàn)用于不攝碘的晚期DTC，部分緩解率達(dá)20% ～33%［7］。分子靶向藥物的深入研發(fā)和臨床試驗(yàn)的開展將對晚期不攝碘的難治性甲狀腺癌提供有效的治療途徑。

8 結(jié)語

甲狀腺癌的診斷和治療涉及頭頸外科學(xué)、普通外科學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)、核醫(yī)學(xué)等多個臨床學(xué)科，是一個典型的跨學(xué)科疾病。盡管大多數(shù)DTC患者預(yù)后良好、死亡率較低，但是約30%的DTC患者仍會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，其中2/3發(fā)生于手術(shù)后的10年內(nèi)，有術(shù)后復(fù)發(fā)并有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者預(yù)后較差。因此伴隨著《2012年中國甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》的出臺，期望上述內(nèi)容對各級醫(yī)師規(guī)范地診治甲狀腺癌起到一定的指導(dǎo)意義，并且要求對患者實(shí)施長期隨訪以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

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