原發(fā)性失眠與抑郁癥伴發(fā)失眠患者覺(jué)醒水平比較＊

馬國(guó)重，蔣曉江△，樂(lè)發(fā)國(guó)，馮正權(quán)，劉雅貞

（第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所：1.神經(jīng)三科；2.醫(yī)學(xué)心理科；3.第五研究室，重慶400042）

抑郁癥多數(shù)伴發(fā)失眠，在經(jīng)過(guò)有效抗抑郁治療后，患者仍將殘留有失眠癥狀，而抑郁癥患者在初始治療中合并使用改善睡眠藥物與抗抑郁藥物比單用抗抑郁藥物起效更快、預(yù)后更好［1－2］。據(jù)此，目前有觀點(diǎn)認(rèn)為抑郁癥伴發(fā)失眠實(shí)為抑郁癥與失眠癥共病結(jié)果［3］。原發(fā)性失眠患者（primary insomnia，PI）存在過(guò)度覺(jué)醒，通常采用尿游離氫化可的松、心率變異性、腦電頻譜變化反映過(guò)度覺(jué)醒水平［4－5］。本文通過(guò)對(duì)抑郁癥伴發(fā)失眠患者（depression insomnia，DI）與PI的24h尿游離氫化可的松濃度、心率變異性、腦電頻譜功率值對(duì)比與分析，初步探討抑郁癥伴發(fā)失眠可能的特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2011年6月至2012年3月52例本院睡眠門診及住院PI患者26例為PI組，其中，男9例，女17例。DI 26例為DI組，其中，男8例，女18例。兩組患者失眠主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)：匹茲堡睡眠量表評(píng)分大于6分，失眠病程大于1個(gè)月，每周至少大于3d存在失眠癥狀；客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)：入睡潛伏期大于30min，總睡眠時(shí)間小于6h，睡眠效率小于80%。其中，原發(fā)性失眠和抑郁癥由高年資精神科主治醫(yī)師依照美國(guó)精神病學(xué)會(huì)制訂的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作出診斷［6］，同時(shí)也對(duì)兩組進(jìn)行匹茲堡睡眠量表和漢密爾頓抑郁焦慮量表評(píng)分?？陀^評(píng)價(jià)指標(biāo)取自患者夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果。兩組均排除：（1）有服用咖啡因、茶類習(xí)慣及乙醇濫用史；（2）測(cè)試前1周內(nèi)仍有使用精神類藥物，或使用影響心率變異性、尿氫化可的松的其他藥物；（3）1年以內(nèi)有除抑郁癥以外的其他精神疾??；（4）高血壓（收縮壓大于140mm Hg，舒張壓大于90mm Hg）、糖尿?。崭寡谴笥?.1mmol／L）；（5）有心臟疾?。òㄐ穆墒С?、心肌梗死、冠心?。?；（6）影響氫化可的松分泌的疾病，如庫(kù)欣綜合征、艾迪綜合征、異源性ACTH綜合征或腎上腺腫瘤；（7）文化水平過(guò)低，無(wú)法理解試驗(yàn)中量表內(nèi)容。其他臨床資料見(jiàn)表1，兩組性別、年齡、受教育年限、失眠嚴(yán)重程度、體質(zhì)量指數(shù)各方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)24h尿游離氫化可的松 患者留取24h尿液，測(cè)容積后，混勻留尿液標(biāo)本5mL立即檢測(cè)，樣本使用免疫發(fā)光法檢測(cè)，采用美國(guó)Access氫化可的松試劑盒，按說(shuō)明書嚴(yán)格操作。

表1 兩組一般情況比較（±s）

表1 兩組一般情況比較（±s）

組別 n 性別（男／女） 年齡（歲） 受教育年限（年） 體質(zhì)量指數(shù)（kg／m2） 失眠程度（匹茲堡評(píng)分）1.10 PI組 26 9／17 48.60±9.80 12.30±1.50 23.60±0.70 13.20±1.10 DI組 26 8／18 52.20±11.00 11.50±2.00 23.80±0.70 13.70±

表2 兩組患者心率變異性情況比較（±s）

表2 兩組患者心率變異性情況比較（±s）

＊：P＜0.05，與DI組比較。

組別 n HF（ms2／Hz） LF／HF SDNN（ms） SDANN（ms） rMSSD（ms） pNN50（%）41.90 118.43±31.01 2.24±1.98 PI組 26 0.95±0.94＊ 0.89±0.68＊ 144.00±28.99＊ 138.46±53.58＊ 142.65±32.46＊ 5.80±4.22 DI組 26 0.28±0.24 1.38±0.97 118.19±31.03 109.65±＊

表3 兩組患者腦電譜頻情況比較（%，±s）

表3 兩組患者腦電譜頻情況比較（%，±s）

＊：P＜0.05，與DI組比較。

1 1.40±1.09 0.31±0.25 PI組 26 70.02±10.10＊ 11.21±7.47＊ 6.28±1.64＊ 1.54±0.68＊ 8.56±5.89＊ 1.75±0.81 amma DI組 26 92.12±10.03 1.54±1.37 3.64±1.42 0.65±0.3組別 n delta theta alpha sigma beta g＊

1.2.2 測(cè)定心率變異性指標(biāo) 開(kāi)始測(cè)試時(shí)間為8：30～9：30，采用24h心電監(jiān)測(cè)，儀器為 MK－TCH型便攜式心電監(jiān)測(cè)儀（重慶康如來(lái)公司），采用CM1、CMF、CM5三通道，使用康如來(lái)公司配套軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行頻譜與時(shí)頻分析。其中，頻譜指標(biāo)包括：高 頻 （0.15～0.40Hz）（high frequency，F(xiàn)H）、低 頻（0.04～0.15Hz）／高頻（0.15～0.40Hz）（low frequency／high frequency，LF／HF）比值。時(shí)頻指標(biāo)包括：5min平均心率標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of sequential five－minute RR interval，SDANN）、RR間期標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of RR interval，SDNN）、相臨RR間期之差的均方根值（root mean square standard deviation from adjacent RR interval，rMSSD），愛(ài)丁堡指數(shù)（Edinburgh index，pNN50）。

1.2.3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè) 采用E型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀（澳大利亞compumedics公司），有4個(gè)腦電極與1對(duì)乳突部參考電極（F3－M1，F(xiàn)4－M1，C3－M2，C4－M2）。腦電電極按照國(guó)際10－20系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)按放，依照成人睡眠分期標(biāo)準(zhǔn)確定各睡眠分期。監(jiān)測(cè)室保持環(huán)境安靜、恒溫（18～23℃）。第1天晚上患者在監(jiān)測(cè)室進(jìn)行適應(yīng)性睡眠，以避免“首夜效應(yīng)”或“反首夜效應(yīng)”，第2天晚上受試者按正常作息時(shí)間入睡，如監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示患者存在睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征等除原發(fā)性失眠以外的其他睡眠障礙或不符合入組失眠客觀標(biāo)準(zhǔn)，將其剔除出試驗(yàn)。采用METLAB7.6（R2008a）軟件對(duì)C3－M2通道數(shù)據(jù)進(jìn)行腦電頻譜分析，數(shù)據(jù)取樣為前3個(gè)非快眼動(dòng)期；腦電頻譜分為delta（0.50～3.75Hz）、theta（3.75～6.75Hz）、alpha（6.75～12.50 Hz）、sigma（12.50～14.75Hz）、beta（14.75～30Hz）、gamma（30～60Hz）6個(gè)頻段，計(jì)算各頻段相對(duì)功率值，即某頻段功率值（μV2／Hz）／全部頻段功率總值（μV2／Hz）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

DI組24h尿游離氫化可的松［（269.31±74.56）μg］高于PI組［（203.09±65.69）μg］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。HF、SDNN、SDANN、rMSSD、pNN50均出現(xiàn)下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。LF／HF出現(xiàn)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。DI組與PI組相比，delta相對(duì)功率值出現(xiàn)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），theta、alpha、sigma、beta、gamma相對(duì)功率值出現(xiàn)下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

3 討 論

目前，大多數(shù)臨床觀察發(fā)現(xiàn)PI存在過(guò)度覺(jué)醒表現(xiàn)，過(guò)度覺(jué)醒被認(rèn)為是 原發(fā) 性失 眠 的 生 理 學(xué) 特 征［4－5，7－8］，降 低 機(jī) 體 過(guò) 度 覺(jué)醒水平能有效改善PI睡眠狀況［7－9］。PI過(guò)度覺(jué)醒為腦內(nèi)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)、交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活與下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)（hypothalamus－pitutitary－adrenalaxis，HPA）軸24h過(guò)度激活所致；PI在神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理等各方面均存在過(guò)度覺(jué)醒現(xiàn)象?？傮w來(lái)說(shuō)，上述過(guò)度覺(jué)醒現(xiàn)象可分為認(rèn)知、腦皮質(zhì)、軀體3個(gè)方面，三者相互獨(dú)立，相互聯(lián)系［4，10－11］。失眠患者的軀體過(guò)度覺(jué)醒主要與交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)及HPA軸過(guò)度激活相關(guān)［8］，心率變異性能較好反映交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)活性，具有方便、非侵入性的優(yōu)點(diǎn)，其中FH、rMSSD、pNN50反映迷走神經(jīng)活動(dòng)性，而SDNN、SDANN為交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)共同作用結(jié)果，主要反映心率變異性總的變化，LF／HF主要反映交感神經(jīng)活性?？傮w來(lái)講，心率變異性增大反映迷走神經(jīng)活動(dòng)性增加，反之，心率變異性變小反映交感神經(jīng)活動(dòng)性增加［12］。測(cè)定機(jī)體24h尿氫化可的松水平能準(zhǔn)確反映機(jī)體HPA軸的激活水平，且尿氫化可的松為無(wú)創(chuàng)取樣，能避免抽血時(shí)患者緊張引起應(yīng)激性氫化可的松升高［13］。失眠患者腦皮質(zhì)過(guò)度覺(jué)醒主要與腦內(nèi)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)過(guò)度激活相關(guān)，而腦電頻譜能夠反映腦皮質(zhì)過(guò)度覺(jué)醒變化，主要表現(xiàn)為βr高頻腦電波活動(dòng)增強(qiáng)，低頻腦電波活動(dòng)減弱［14－15］。

本研究通過(guò)對(duì)比兩組數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，DI患者比PI患者存在更高的軀體覺(jué)醒水平，表現(xiàn)為HPA軸及交感神經(jīng)的激活，而DI患者腦皮質(zhì)覺(jué)醒水平較PI患者低，也進(jìn)一步驗(yàn)證了腦皮質(zhì)、軀體過(guò)度覺(jué)醒的相對(duì)獨(dú)立性和不均衡性論點(diǎn)［11，14］。目前，尚不能確定抑郁癥伴發(fā)失眠出現(xiàn)的過(guò)度覺(jué)醒為單純抑郁癥所致，或單純失眠癥所致，或是兩者同時(shí)作用導(dǎo)致過(guò)度覺(jué)醒。本研究DI患者比PI患者存在更高的軀體覺(jué)醒水平可能由于單純抑郁癥與原發(fā)性失眠都存在過(guò)度覺(jué)醒，抑郁癥與原發(fā)性失眠發(fā)病機(jī)制存在一定的交叉，可能是導(dǎo)致DI患者出現(xiàn)上述特點(diǎn)的原因，即抑郁癥患者本身存在心率變異性降低及HPA軸的過(guò)度激活的特點(diǎn)［16－17］，在合并失眠可能后會(huì)加劇抑制迷走神經(jīng)活性；本研究中DI患者腦皮質(zhì)覺(jué)醒水平比PI患者低，可能與PI患者上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)各通路全面激活不同，抑郁癥患者雖也存在上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)部分通路激活現(xiàn)象（膽堿能神經(jīng)神經(jīng)元過(guò)度激活），但同時(shí)存在上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)部分通路受抑制現(xiàn)象（中縫核5－羥色胺神經(jīng)元和藍(lán)斑去甲腎上腺素神經(jīng)元抑制）［17］。抑郁癥伴發(fā)失眠出現(xiàn)過(guò)度覺(jué)醒的具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

與以往認(rèn)為失眠只是抑郁癥的伴隨癥狀不同。目前，認(rèn)為失眠與抑郁癥存在密切的雙向關(guān)系，失眠是影響抑郁癥發(fā)病、進(jìn)展、預(yù)后的重要獨(dú)立因素，如失眠是抑郁癥病程中出現(xiàn)自殺觀念及自殺行為增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，抑郁癥患者經(jīng)過(guò)成功的抗抑郁治療后仍將殘留有失眠癥狀，并且將顯著增加抑郁癥復(fù)發(fā)的概率，而抑郁癥患者在初始治療中合用改善睡眠藥物與抗抑郁藥物比單用抗抑郁藥物起效更快、預(yù)后更好［17］。2005年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所正式提出“共病性失眠”取代以往“繼發(fā)性失眠”，以強(qiáng)調(diào)失眠的獨(dú)立性與重要性，精神疾病與失眠癥關(guān)系極為緊密，精神疾病相關(guān)的失眠占所有慢性失眠患者總數(shù)47%以上，其中與抑郁癥相關(guān)失眠約占慢性失眠患者總數(shù)14%［18］。PI通過(guò)降低過(guò)度覺(jué)醒水平能有效改善睡眠，能否通過(guò)降低軀體過(guò)度覺(jué)醒水平，即降低交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)激活與HPA軸激活，從而改善抑郁癥伴發(fā)失眠癥狀，是未來(lái)研究方向，而本研究抑郁癥患者的亞型并無(wú)細(xì)分，在未來(lái)研究中將抑郁癥類型進(jìn)一步細(xì)化分析，將更能反映各亞型抑郁癥伴發(fā)失眠的覺(jué)醒狀態(tài)特點(diǎn)。

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