苯并咪唑類緩蝕劑的HQSAR 研究及分子設(shè)計(jì)

孫磉礅 米思奇 游 靖 余吉良 胡松青，* 劉新泳

(1勝利油田采油工藝研究院，山東東營257000;2中國石油大學(xué)(華東)理學(xué)院，山東青島266580;3華北油田采油工程研究院，河北任丘062500;4山東大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南250012)

1 引言

在油氣田開采及增產(chǎn)過程中，經(jīng)常需要對油氣井進(jìn)行酸化及酸洗，1，2但酸液對開采設(shè)備及傳輸管道的腐蝕異常嚴(yán)重.3-5向環(huán)境介質(zhì)中合理添加緩蝕劑是防止金屬及其合金發(fā)生腐蝕的最有效的方法之一.6-8然而傳統(tǒng)的緩蝕劑研制方法大多建立在猜測和大量探索性實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，工作周期長，并且存在極大的盲目性和隨機(jī)性.因此，設(shè)計(jì)開發(fā)針對特定環(huán)境的新型高效緩蝕劑迫切需要可靠的理論指導(dǎo).近年來隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的迅猛發(fā)展，定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)9方法已成為藥物及農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)、環(huán)境化學(xué)、環(huán)境毒理學(xué)、化學(xué)品風(fēng)險評價等領(lǐng)域不可或缺的工具，并為油氣田緩蝕劑的分子設(shè)計(jì)提供了新的思路.根據(jù)QSAR模型，可對未知化合物進(jìn)行預(yù)測、評價和篩選，大大減少實(shí)驗(yàn)工作量，縮短工作周期，減少工作盲目性.

迄今為止，QSAR方法針對緩蝕劑的研究還處于初級階段，前人的研究主要圍繞各種物理化學(xué)參量與緩蝕效率之間的定量關(guān)系，建立簡單的二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)10的回歸模型，11-16并未實(shí)現(xiàn)緩蝕劑在分子層次的合理化定向設(shè)計(jì).前期本課題組應(yīng)用三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)17方法對緩蝕劑分子進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系研究，由最優(yōu)模型得到反映分子修飾信息的三維等勢圖，并以此為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)了14種理論性能較好的新型緩蝕劑分子，18這表明將藥物分子設(shè)計(jì)理念應(yīng)用到緩蝕劑分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域是切實(shí)可行的.在各類QSAR方法中，全息定量構(gòu)效關(guān)系(HQSAR)19方法由計(jì)算程序自動生成分子全息描述子，并建立預(yù)測模型，既避免了2D-QSAR中繁雜的物理化學(xué)參數(shù)計(jì)算過程和各種參數(shù)之間的多重共線性問題，又避免了3D-QSAR方法中活性構(gòu)象和疊合規(guī)則難以確定等困難.而在由不同QSAR模型所得到的針對分子設(shè)計(jì)的指導(dǎo)性意見方面，2D-QSAR方法只能給出不同的物理化學(xué)參量對分子活性的影響，在進(jìn)行新分子設(shè)計(jì)時，無法定性地考慮哪些分子具有相應(yīng)的物理化學(xué)特性，且計(jì)算量巨大，分子設(shè)計(jì)盲目性較強(qiáng);相比較而言，3D-QSAR方法雖然能夠以等勢圖形式直觀地表現(xiàn)出哪些區(qū)域需要具有哪些性質(zhì)的基團(tuán)，但其等勢圖的塊狀區(qū)域通常過大，無法精確定位所需修改基團(tuán)的位置，且在選擇取代基團(tuán)種類時也具有一定的隨機(jī)性;而HQSAR方法得到的活性貢獻(xiàn)圖，能夠明確顯示哪些位置上的哪些基團(tuán)或原子對分子活性有利，哪些基團(tuán)或原子對分子活性不利，在設(shè)計(jì)分子方面能夠精確定位并找出合適的取代基團(tuán)，因此，HQSAR方法是一種具有較高預(yù)測能力的QSAR新技術(shù)，在指導(dǎo)分子設(shè)計(jì)方面具有不可取代的優(yōu)勢.該方法簡單、快速，已成功地應(yīng)用到不同類型化合物的研究中，20-24但是有關(guān)緩蝕劑的HQSAR研究工作國內(nèi)外均未見公開報道.將HQSAR方法引入緩蝕劑分子設(shè)計(jì)領(lǐng)域，對實(shí)現(xiàn)緩蝕劑的定向化設(shè)計(jì)具有重要的理論指導(dǎo)意義.

苯并咪唑類化合物是已知的一種針對碳鋼在酸性環(huán)境中腐蝕的優(yōu)良緩蝕劑.25-28本文以苯并咪唑類緩蝕劑為研究對象，采用HQSAR方法對其分子結(jié)構(gòu)與緩蝕性能的定量關(guān)系進(jìn)行研究，建立穩(wěn)定且預(yù)測能力較強(qiáng)的HQSAR模型，并根據(jù)HQSAR模型得到的活性貢獻(xiàn)圖對分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化修飾，設(shè)計(jì)出一系列新型高效緩蝕劑分子，為油氣田新型緩蝕劑的研發(fā)提供新思路.

2 研究對象及緩蝕效率數(shù)據(jù)

本文所選取的研究對象為實(shí)驗(yàn)室自行合成的20種苯并咪唑類緩蝕劑，并采用靜態(tài)掛片失重法對緩蝕效率進(jìn)行測定.實(shí)驗(yàn)選取Q235鋼試樣，腐蝕環(huán)境為1 mol·L-1HCl溶液(分析純，廣東省精細(xì)化學(xué)品工程技術(shù)研究開發(fā)中心)，添加緩蝕劑(1-20號)的濃度為50 mg·L-1，實(shí)驗(yàn)溫度為298 K(ZK-1型自控恒溫水浴鍋，江蘇省高郵市儀器廠)，腐蝕時間為10 h.苯并咪唑類化合物的公共結(jié)構(gòu)、所研究化合物的分子結(jié)構(gòu)及實(shí)驗(yàn)測得的緩蝕效率值(IEexp)列于表1中.

3 計(jì)算方法

本文所有計(jì)算工作均使用Tripos公司Sybyl 8.1分子模擬軟件29完成，使用模塊包括SYBYL/Base、Minimize、HQSAR等，計(jì)算中各項(xiàng)參數(shù)除特別指明外均采用缺省值.

3.1 化合物活性構(gòu)象尋找

首先利用Sybyl軟件中的Sketch Molecule模塊構(gòu)建20種苯并咪唑類分子的初始三維結(jié)構(gòu);然后通過Minimize模塊，采用Powell能量梯度法，選取Tripos力場，加Gasteiger-Huckel電荷，收斂梯度設(shè)為0.21 kJ·mol-1·nm-1，迭代1000次，對所有苯并咪唑分子進(jìn)行分子力學(xué)優(yōu)化，以獲得化合物分子的最低能量構(gòu)象.以前15號分子作為訓(xùn)練集進(jìn)行HQSAR建模，以16-20號分子作為測試集對模型性能進(jìn)行評價.

表1 苯并咪唑類化合物的公共結(jié)構(gòu)及所研究化合物的分子結(jié)構(gòu)(1-20號)Table 1 Common structure of benzimidazole compounds and molecular structures(No.1-20)under investigation

3.2 分子全息的產(chǎn)生

分子全息的產(chǎn)生主要包括以下步驟:30首先，訓(xùn)練集中每個分子結(jié)構(gòu)被劃分為包含所有可能結(jié)構(gòu)(線性、分支、環(huán)狀、搭接或重疊)的分子碎片.碎片中所包含的結(jié)構(gòu)類型即為碎片亞結(jié)構(gòu)類型，包括原子類型(A)、化學(xué)鍵類型(B)、連接性(C)、氫原子(H)、手性(Ch)、質(zhì)子給體和受體(D&A).碎片中所包含的原子數(shù)目即為碎片大小，由最小原子數(shù)(N)和最大原子數(shù)(M)指定.(1-3)為較小原子碎片，可以近似表征原子類型和官能團(tuán)性質(zhì);(4-7)為中等原子碎片，可以區(qū)分脂肪環(huán)的鏈長或芳香環(huán)的性質(zhì)以及取代基的位置和類型等結(jié)構(gòu)特征;(8-10)為較大原子碎片.然后，對分子碎片進(jìn)行全息編碼.對應(yīng)于一個分子的所有亞結(jié)構(gòu)碎片按照循環(huán)冗余校驗(yàn)(CRC)算法映射成一定長度的整數(shù)串，這個整數(shù)串即分子全息.31整數(shù)串的長度稱為分子全息長度(HL)，在HQSAR模塊中，提供12個缺省的質(zhì)數(shù)(53，59，61，71，83，97，151，199，257，307，353和401)作為全息長度.

3.3HQSAR模型構(gòu)建

HQSAR模型可以通過改變碎片區(qū)分參數(shù)和碎片大小來優(yōu)化.碎片區(qū)分參數(shù)決定了分子全息中所映射的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)信息.其中原子類型可以區(qū)分原子種類的不同;化學(xué)鍵類型可以區(qū)分原子間所形成的化學(xué)鍵差異;連接性可以辨別碎片內(nèi)部原子雜化狀態(tài);手性可以辨別碎片中的原子手性與化學(xué)鍵的立體化學(xué)信息;氫鍵給體和受體可區(qū)分碎片的氫鍵給體或受體情況.一般而言，{A+B+C}包括區(qū)分不同碎片所需的最基本信息.在此基礎(chǔ)上加入其他碎片參數(shù)，建立8種碎片參數(shù)組合，選取不同碎片大小(1-3，2-9，3-8，4-7，1-10，8-10)，將12個全息長度全部選定，構(gòu)建48個HQSAR模型.

3.4 偏最小二乘法(PLS)分析

采用SAMPLS32對所得分子結(jié)構(gòu)信息及緩蝕效率數(shù)據(jù)進(jìn)行PLS33分析.采用留一法(LOO)34進(jìn)行交叉驗(yàn)證，確定最佳主成分?jǐn)?shù)(ONC)、交叉驗(yàn)證系數(shù)(q2)和交叉驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEcv).并通過非交叉驗(yàn)證進(jìn)行回歸分析，得到非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)(r2)及標(biāo)準(zhǔn)誤差(SE).綜合考慮q2、r2、SEcv來度量所建模型的統(tǒng)計(jì)能力、穩(wěn)健度和預(yù)測能力，得到最優(yōu)HQSAR模型.并通過HQSAR模型圖直觀反映原子或基團(tuán)對化合物活性貢獻(xiàn)，得到對現(xiàn)有分子進(jìn)行修飾的有利信息.

4 結(jié)果與討論

4.1HQSAR模型

不同碎片區(qū)分參數(shù)及碎片大小所構(gòu)建的HQSAR模型的PLS分析結(jié)果如表2所示，觀察表中數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，碎片區(qū)分參數(shù)組合{A+B+C}與{A+B+C+Ch}、{A+B+C+H}與{A+B+C+H+Ch}在選取相同碎片大小時，其結(jié)果完全相同，這是由于苯并咪唑類分子不含手性原子，因此Ch無法區(qū)分碎片;而{A+B+C+D&A}與{A+B+C+Ch+D&A}、{A+B+C+H+D&A}與{A+B+C+H+Ch+D&A}在選取相同碎片大小時，其結(jié)果不盡相同，這可能是由于苯并咪唑類分子中含有氫鍵給體及受體原子，加氫反應(yīng)可以改變分子手性，當(dāng)引入碎片區(qū)分參數(shù)(D&A)時會引起分子手性的變化，以至于Ch的引入也會導(dǎo)致模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果產(chǎn)生差異.

表2中q2是模型預(yù)測能力的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，當(dāng)q2＞0.3時，所建模型在5%顯著水平上有統(tǒng)計(jì)意義，其機(jī)會相關(guān)的可能性小于5%(該模型可信度為95%);而當(dāng)q2＞0.5時，表明所建模型的統(tǒng)計(jì)意義十分顯著.35觀察表中數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，所建的48個模型中，其r2均為較大值(0.89以上)，q2均在0.5之上，說明各模型統(tǒng)計(jì)學(xué)穩(wěn)定性及預(yù)測能力均較好.因此在選取最優(yōu)HQSAR模型時，綜合考慮交叉驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)誤差SEcv對模型的影響，模型中SEcv小于5的共有2個，分別為Model 31及43，在表中由黑體標(biāo)出.

表2 不同碎片區(qū)分參數(shù)及碎片大小的HQSAR模型Table 2 HQSAR models of different fragment distinctions and sizes

初選的兩個較優(yōu)模型中，其碎片大小集中在小碎片(Fragment size 1-3)上，這與本文研究的苯并咪唑類緩蝕劑分子均為小分子相吻合，在切割碎片時只需區(qū)分原子類型和官能團(tuán)性質(zhì)即可，小碎片就能有效反映出分子的活性片段.

4.2HQSAR模型驗(yàn)證

為了驗(yàn)證HQSAR模型的性能，并繼續(xù)篩選最優(yōu)HQSAR模型，首先用初選的較優(yōu)HQSAR模型(Model 31及43)對訓(xùn)練集15個分子的活性進(jìn)行預(yù)測，確定模型的穩(wěn)定性;再將其余5個分子作為測試集，利用兩模型對其活性進(jìn)行預(yù)測，以評價模型的預(yù)測能力.緩蝕效率的實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值如表3所示.圖1為訓(xùn)練集和測試集化合物緩蝕效率預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值的相關(guān)性曲線，圖2為預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值的殘差分析圖.

圖1 模型31和模型43化合物緩蝕效率實(shí)驗(yàn)值與預(yù)測值相關(guān)圖Fig.1 Correlation of inhibition efficiency experimental and predicted values of Models 31 and 43

表3 化合物實(shí)驗(yàn)值與HQSAR模型(模型31及43)預(yù)測值Table 3 Experimental and predicted inhibit efficiency values of training set and test set using HQSAR Model 31 and 43

圖2 模型31和模型43殘差分析圖Fig.2 Residual analysis plots of Models 31 and 43

由圖1可以看出，兩模型所有數(shù)據(jù)均集中在趨勢線附近，表明初選的兩個HQSAR模型均具有較好的穩(wěn)定性，模型31及43的相關(guān)系數(shù)R2分別為0.967和0.980，說明模型43擬合能力高于模型31.從圖2所示的殘差分析圖可以直觀看出，模型43對各分子緩蝕效率的預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值更為接近，說明模型43預(yù)測能力較模型31更強(qiáng)，可以用于具有類似骨架結(jié)構(gòu)化合物緩蝕性能的預(yù)測.綜合分析驗(yàn)證結(jié)果，選取模型43為最優(yōu)HQSAR模型，并由最優(yōu)模型得到的活性貢獻(xiàn)圖獲取分子修飾信息，進(jìn)行新型緩蝕劑分子設(shè)計(jì).

4.3HQSAR活性貢獻(xiàn)圖

圖3 最優(yōu)HQAR模型活性貢獻(xiàn)圖Fig.3 Contribution maps of optimal HQSAR model

通過Sybyl 8.1軟件可以直接得到HQSAR模型的活性貢獻(xiàn)圖，分子中不同基團(tuán)及原子對分子活性的貢獻(xiàn)會通過不同顏色直觀顯示出來，如圖3中色譜帶所示，從紅色到綠色分別表示基團(tuán)或原子對分子活性由弊到利的變化:紅色、橘紅色以及橘色表示對分子活性不利;黃色、藍(lán)綠色和綠色表示對分子活性有積極影響;白色表示貢獻(xiàn)中等.模型43的活性貢獻(xiàn)圖如圖3所示，其中以藍(lán)綠色標(biāo)記的苯并咪唑環(huán)部分為分子的公共結(jié)構(gòu).

綜合觀察圖3中各分子的活性貢獻(xiàn)圖發(fā)現(xiàn):4、8、11號分子R1位置上的N原子顯示綠色;13、14、15號分子R1位置上的N原子顯示黃色;11、12號分子R4位置上的C原子顯示黃色;6號分子R1位置上的C原子顯示紅色.這表明，R1位置上的―NH2對分子活性最為有利、R4位置上的―CH3有利程度次之，而R1位置上的―CH2―對分子活性不利.

由表1中緩蝕效率的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，R1位置上有―NH2基團(tuán)的4號及13號分子與R4位置上有―CH3基團(tuán)的12號分子，較無取代基的1號分子緩蝕效率均有了大幅提高，且4號及13號分子緩蝕效率高于12號分子;而同時在R1位置上具有―NH2基團(tuán)及R4位置上具有―CH3基團(tuán)的11號分子，緩蝕效率高于4、12及13號分子;6、7、9號分子由于R1位置上―CH2―的存在，緩蝕效率均較低(IE＜60%)，而8號分子由于―CH2―上連有―NH2基團(tuán)，其緩蝕效率高于6、7、9號分子;這與活性貢獻(xiàn)圖所反映的R1位置上的―NH2為最有利基團(tuán)、R4位置上的―CH3為次有利基團(tuán)、R1位置上的―CH2―對分子活性不利相一致.13號分子緩蝕效率低于4號分子，這可能是由于R2位置上―NO2基團(tuán)的影響，雖然―NO2在活性貢獻(xiàn)圖中無明顯標(biāo)示，但究其機(jī)理，是由于―NO2電負(fù)性過高，無法在金屬表面進(jìn)行穩(wěn)定吸附，因此緩蝕效率較低.而處于訓(xùn)練集緩蝕效率數(shù)據(jù)頂部的14、15號分子，可能是由于R2及R3位置上―N(CH3)2的作用，能夠在金屬表面形成多位點(diǎn)吸附，形成穩(wěn)定致密的保護(hù)膜，因此緩蝕效率較高.2、3、5及10號分子，其活性貢獻(xiàn)圖中各活性原子均為白色而無明顯標(biāo)示，其緩蝕效率均在70%之下，位于訓(xùn)練集緩蝕效率排序的中下部.因此，同時考慮不同位置上不同基團(tuán)對分子活性的影響，可以設(shè)計(jì)出理論上具有較高緩蝕效率的緩蝕劑分子.

4.4 基于HQSAR結(jié)果的分子設(shè)計(jì)

綜合分析HQSAR模型活性貢獻(xiàn)圖中不同位置上不同基團(tuán)對訓(xùn)練集中各個分子的影響，以苯并咪唑環(huán)為公共骨架，對原有分子進(jìn)行優(yōu)化修飾，并在各取代基位置進(jìn)行基團(tuán)的合理組合，設(shè)計(jì)出38種分子，并通過最優(yōu)HQSAR模型(模型43)對所設(shè)計(jì)分子的緩蝕效率進(jìn)行預(yù)測，分子結(jié)構(gòu)與預(yù)測值見表4.

分別對分子1、2、3、5、6、7、8、9、10、13進(jìn)行優(yōu)化修飾，在取代基R4位置上添加活性有利基團(tuán)―CH3，設(shè)計(jì)出21-30號分子;在HQSAR活性貢獻(xiàn)圖中，R2及R3位置上的―N(CH3)2基團(tuán)雖無明顯標(biāo)識，但14及15號分子在訓(xùn)練集中緩蝕效率最高，聯(lián)系其機(jī)理分析認(rèn)為―N(CH3)2基團(tuán)應(yīng)為活性有利基團(tuán)，因此考慮在R2及R3位置上添加―N(CH3)2基團(tuán)對原分子進(jìn)行修飾，設(shè)計(jì)出31-50號分子;對有利基團(tuán)―NH2及―CH3不考慮位置而進(jìn)行組合，設(shè)計(jì)出51-58號分子.

表4 基于最優(yōu)HQSAR結(jié)果所設(shè)計(jì)分子的結(jié)構(gòu)及其預(yù)測值Table 4 Structures and predicted values of designed compounds by the optimal HQSAR model

由表4中數(shù)據(jù)可以看出，經(jīng)修飾后得到的21-30號分子的緩蝕效率雖未達(dá)到較高理論值，但其較原分子的緩蝕效率均有大幅提高;添加―N(CH3)2基團(tuán)及活性基團(tuán)―NH2和―CH3合理組合后得到的31-58號分子，緩蝕效率均在70%以上.這進(jìn)一步印證了HQSAR模型圖提示的―NH2和―CH3為活性有利基團(tuán)，以及推測的―N(CH3)2為活性基團(tuán)的信息.

苯并咪唑類緩蝕劑的緩蝕機(jī)理比較復(fù)雜，影響緩蝕劑緩蝕性能的因素較多，本文僅通過HQSAR模型圖得到的直觀信息對現(xiàn)有分子進(jìn)行優(yōu)化修飾，大量設(shè)計(jì)分子并進(jìn)行理論篩選，其中42、43、50號分子理論緩蝕效率已達(dá)95%以上，其化學(xué)合成路線及在真實(shí)腐蝕環(huán)境中的緩蝕性能有待于下一步用實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證.

5 結(jié)論

采用HQSAR方法對20種苯并咪唑類緩蝕劑的全息定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，所建立的HQSAR模型中，模型43具有較好的統(tǒng)計(jì)意義、穩(wěn)定性及預(yù)測能力(q2=0.960，r2=0.996，SEcv=3.709)，基于以上研究，推薦模型43進(jìn)行苯并咪唑類緩蝕劑定量構(gòu)效關(guān)系研究的相關(guān)應(yīng)用.通過HQSAR模型一方面能夠明確分子的活性基團(tuán)及其位置，并很好的解釋緩蝕劑分子活性差異的原因，另一方面可以在合成之前對其他同類緩蝕劑分子的緩蝕性能進(jìn)行預(yù)測.本文研究結(jié)果表明，基于HQSAR方法的緩蝕劑分子設(shè)計(jì)是可行的，HQSAR模型圖能夠?qū)⒂欣安焕鶊F(tuán)用不同顏色直觀表現(xiàn)出來，應(yīng)用HQSAR分析結(jié)果對現(xiàn)有分子進(jìn)行了優(yōu)化修飾，設(shè)計(jì)出了一系列具有較好緩蝕性能的新型苯并咪唑類衍生物，為下一步緩蝕劑的合成工作提供了有益的參考，同時為新型緩蝕劑的研發(fā)提供了一種新的思路.

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