中藥和西藥致急性藥物性肝損傷臨床和肝組織病理學(xué)特征對比分析*

柳芳芳 段學(xué)章 臧 紅 郭曉東 申力軍 趙 攀 胡瑾華 辛紹杰

在我國，臨床應(yīng)用的中成藥品種不斷增加，由中藥引起的肝損傷也逐年上升。傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為中藥為天然制品，無毒無害。然而，中藥組方往往數(shù)味甚至十幾味，造成成份復(fù)雜，即使單味中藥也往往含有多種化學(xué)成份，在進(jìn)入人體后，這些化學(xué)成份互相作用與影響，在不同服用人群的不同身體素質(zhì)條件下，在發(fā)生治療作用的同時也可能發(fā)生毒副作用。急性藥物性肝損傷（acute drug-induced liver injury，ADILI）是指在應(yīng)用藥物治療過程中，由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷，病程一般小于6個月[1]。目前國際上常用1993年Danan制定的藥物性肝損傷的相關(guān)評價標(biāo)準(zhǔn)[2]和1997年Maria等改良的評分標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行臨床診斷。本研究通過分析我院臨床診治的96例中藥致ADILI患者的臨床資料，以探討其臨床和病理學(xué)特征。

資料與方法

一、病例選擇 應(yīng)用病案管理軟件查詢2012年1月至2012年12月在我院住院的ADILI患者，其中96例為中藥引起的ADILI患者，男性29例，女性67例，年齡40.6±12.4歲；113例為西藥引起的ADILI患者，男性43例，女性70例，年齡37.4±14.9歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用1993年Danan等制定的ADILI因果關(guān)系評價標(biāo)準(zhǔn)，即Roussel Uclaf Causality Assessment Method（RUCAM）方案[2]，該標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）服藥至發(fā)病時間，（2）停藥后肝功能恢復(fù)情況，（3）排除其他危險因子如酒精和（或）懷孕以及年齡因素，（4）伴隨用藥情況，（5）除外非藥物原因，（6）既往藥物性肝損害的報告，（7）再用藥反應(yīng)。根據(jù)以上所列逐項計分（結(jié)果：①0或<0：排除DILI診斷；②1～2分：不可能；③3～5分：可能；④6～8分：非?？赡?⑤>8分：高度可能）。本研究納入評分為>3分者。

二、檢測 采用美國BECKMAN COULTER公司AU-5800全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo)（試劑盒由美國BECKMAN COULTER公司提供）；采用德國歐蒙EUROStarⅡ熒光顯微鏡檢測血清抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）、抗平滑肌抗體（ASMA）、抗肝腎微粒體抗體（ALKM，試劑由德國歐蒙公司提供）；采用德國歐蒙EURO Blot-Master免疫印跡法檢測抗可溶性肝抗原（GP210）、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原I型抗體（LC-1）、核點蛋白SP100抗體（試劑盒由德國歐蒙公司提供）。

三、肝活檢 采用超聲定位，以Bard肝穿刺槍（16G肝穿針）行經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)，肝穿組織長度為1.5～2.5cm，包含至少4個匯管區(qū)?；顧z標(biāo)本用4%甲醛固定，石蠟包埋，組織切片經(jīng)HE染色、D-PAS染色、網(wǎng)狀纖維和Mason三色染色，特殊需要者加做免疫組化染色（單抗由北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司提供）。特殊染色包括鐵、銅、黑色素或原位雜交。

四、統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，對資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗。對正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±s s標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，對非正態(tài)計量資料組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用構(gòu)成比描述，采用卡方檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、中藥構(gòu)成分布 部分中藥湯劑成份有：桃仁、紅花、丹參、紅曲、薤白、焦山楂、何首烏、生菜籽粉、雷公藤、王不留行、穿山甲、天花粉、當(dāng)歸、漏蘆、川芎、益母草、桃仁、干姜、熟地、艾葉、阿膠、三七、延胡索、白芍、牛膝、狗脊、熟大黃、獨活、牡蠣、石決明、葛根等。部分中成藥有：肝膽舒康丸、炎可寧、安神補腦液、天王補心丸、接骨片、根痛平、乳腺增生乳核散結(jié)、胃力康顆粒、膽汁檳榔維B膠囊、銀杏滴丸、養(yǎng)心氏、安沙養(yǎng)神丸、雷公藤總萜片、索密痛、月月舒顆粒、乳癖散結(jié)膠囊、睡得香、乳泉沖劑、產(chǎn)婦安、婦康寶、牛黃清心丸、安宮牛黃丸、木瓜丸、腰痹通膠囊、藍(lán)芩口服液、濕毒清膠囊，清開靈膠囊、蓮花清瘟膠囊等。

二、臨床表現(xiàn)和生化學(xué)指標(biāo) 中藥引起的與西藥引起的ADILI患者比，主要臨床表現(xiàn)如乏力、納差、尿黃、惡心、腹脹等相似（P>0.05）。兩組間生化學(xué)指標(biāo)（ALT、AST、ALP、GGT、TBIL、DBIL）比較，無顯著性差異（資料未列出，P>0.05）。

三、免疫學(xué)指標(biāo) 中藥組自身抗體（ANA、AMA、ASMA、ALKM、GP210、LC-1、SP100）陽性者（其中至少一項陽性即為陽性）26例（27.1%，其中滴度<1：100者18例，>1:100者8例），顯著高于西藥組16例（14.2%，其中滴度<1：100者9例，>1：100者7例，P<0.05）。

四、中藥與西藥致ADILI患者肝組織病理學(xué)特征比較 見表1。

表1 兩組患者肝組織病理學(xué)特征（%）比較

討論

近年來，國內(nèi)外報道的由中藥引起的肝損傷逐漸增多，國內(nèi)報告占全部藥物性肝損傷之首[4，5]。中藥所致藥物性肝損傷的機制以中毒性肝損傷為主，中藥的生物堿和毒性植物蛋白等引起脂質(zhì)過氧化，損傷線粒體，或與組織DNA（RNA）酶和蛋白質(zhì)結(jié)合，引起細(xì)胞壞死和調(diào)亡等[6]。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素P450酶系的生物活性、免疫功能異常反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化、肝細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)及細(xì)胞凋亡等均參與中藥致肝損傷的發(fā)病機制[7]。

中藥致不良反應(yīng)的原因主要有：植物藥中含有重金屬、殺蟲劑、化肥、真菌、毒素和其他化學(xué)品等的污染；中草藥中含有對人體的毒性成分，如黃藥子、貫眾、黃芩、首烏等；長期較大劑量服用更易發(fā)生中毒，當(dāng)進(jìn)入人體后，又因為人體的生理、病理狀態(tài)的不同而發(fā)生各種變化，或發(fā)生治療作用，或發(fā)生可知或不可知的毒副作用，從而導(dǎo)致肝損傷等各種不良反應(yīng)[8]。

在中藥引起的肝損傷中，尤以治療皮膚病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的中藥為多見[9]。明確有肝損害的中成藥有白蝕丸、銀屑靈、克銀丸、虎骨關(guān)節(jié)丸、蘆薈丸。單味中藥有何首烏、螞蟻粉、雷公藤、桑寄生、姜半夏、蒲黃、天花粉、五倍子、蘆薈、大黃、澤瀉、黃藥子、川楝等[10，11]。但大部分中藥為復(fù)方煎劑，且為民間秘方，無法確定其組成成分，給臨床診斷帶來困難。而且中成藥成份復(fù)雜，其組方往往含有數(shù)味，甚至數(shù)十味中草藥，其中的有效成分和有毒成分互相制約，從而導(dǎo)致肝損傷等各種不良反應(yīng)。

根據(jù)病程長短可將藥物性肝損傷分為急性和慢性藥物性肝損傷。本研究中收集的病例均為ADILI，但是其病理學(xué)表現(xiàn)有慢性肝炎的表現(xiàn)。慢性肝炎的基本病理改變?yōu)樾∪~內(nèi)除有不同程度的肝細(xì)胞變性和壞死外，匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍炎癥常較明顯，常伴有不同程度的纖維化，主要病變?yōu)檠装Y壞死及纖維化。炎癥壞死常見的有點灶狀壞死、灶狀壞死、融合性壞死、界面炎及橋接壞死。其中界面炎和橋接壞死是判斷炎癥活動的形態(tài)學(xué)指標(biāo)。纖維化指肝內(nèi)有過多膠原沉積，纖維組織增生和纖維間隔形成[12]。本研究中，兩組間點灶狀壞死表現(xiàn)相似（P>0.05）。中藥組融合壞死、界面炎、橋接壞死、纖維組織增生、纖維間隔形成均多于西藥組，其中中藥組的融合壞死、界面炎和纖維間隔形成顯著多于西藥組（P<0.05），可見中藥致ADILI發(fā)展為慢性肝炎的機率高于西藥組。

藥物性肝損傷有發(fā)展為自身免疫性肝炎的趨勢[13]。本研究分析比較了中藥和西藥致ADILI的病理學(xué)特點，發(fā)現(xiàn)前者具有某些自身免疫性肝炎的表現(xiàn)。自身免疫性肝炎的病理學(xué)特點主要表現(xiàn)為匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍炎癥，炎癥始于匯管區(qū)，破壞界板，進(jìn)而引起匯管周圍慢性漸進(jìn)性單個或小簇肝細(xì)胞壞死，其特點是界面性肝炎、匯管區(qū)及匯管區(qū)周圍淋巴/漿細(xì)胞浸潤和肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂，呈玫瑰花樣結(jié)構(gòu)排列[14，15]。本組病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞變性、膽管損傷，不能確定是否有原發(fā)性膽汁性肝硬化存在。本組中藥組界面炎（65.63%）顯著多于西藥組（50.44%，P<0.05）；匯管區(qū)淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞浸潤（26.04%）多于西藥組（19.47%，P>0.05）；肝細(xì)胞內(nèi)玫瑰花樣排列特征較少，但兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?？梢娭兴幹翧DILI發(fā)展為自身免疫性肝病的機率高于西藥組。

在大多數(shù)情況下，中藥的有效性和安全性是基于經(jīng)驗，而不是臨床對照試驗和毒理學(xué)研究得來的。對中藥毒理學(xué)，特別是肝毒性的研究尚不深入，中藥的肝毒性及其發(fā)病機制尚不清楚。

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