鄭 盛 唐映梅 尤麗英 楊晉輝
肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,在全球癌癥病死率中居第三位。在我國(guó),HCC的發(fā)病率約是歐美地區(qū)的10倍以上,并呈逐年增高的趨勢(shì)[1]。有研究表明,15.5%HCC患者伴有肉眼可見(jiàn)的門(mén)靜脈癌栓,59.0%伴有鏡下門(mén)靜脈癌栓[2]。門(mén)靜脈癌栓可直接導(dǎo)致腫瘤在肝內(nèi)播散,加重門(mén)脈高壓,影響肝功能。并發(fā)癌栓的HCC患者如不經(jīng)治療,大多數(shù)在3~4個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血或肝功能衰竭而死亡[3]。目前認(rèn)為,只要條件允許,就應(yīng)對(duì)HCC患者行手術(shù)切除腫瘤,同時(shí)取出門(mén)靜脈癌栓,再配合肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈化療栓塞或灌注化療、超聲介入治療、放射治療以及免疫治療等[4]。本研究對(duì)比分析了HCC患者在腫瘤切除和取出門(mén)靜脈癌栓后行肝動(dòng)脈插管化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)與聯(lián)合經(jīng)藥物傳輸泵(drug delivery system,DDS)門(mén)靜脈化療(portal vein chemotherapy,PVC)對(duì)患者預(yù)后的影響。
一、研究對(duì)象 2008年1月至2011年1月收治的HCC并發(fā)門(mén)靜脈癌栓患者87例,男67例,女20例,年齡37~75歲,平均年齡54.6±8.2歲。其中,HBV感染者54例,HCV感染者10例,非病毒相關(guān)性肝癌者23例。符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)2001年制定的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》。入選條件:①肝功能Child-Pugh B級(jí)以上;②腫瘤單發(fā),且直徑≤5cm或腫瘤不超過(guò)2個(gè),最大直徑之和≤5cm,且位于同一半肝內(nèi);③腫瘤未發(fā)生破裂及出血;④病理學(xué)檢查證實(shí)為肝細(xì)胞癌。
二、治療方法 在外科行肝癌切除術(shù),并經(jīng)肝斷面門(mén)靜脈斷端取出癌栓,再經(jīng)門(mén)靜脈注入絲裂霉素10mg。而后將患者隨機(jī)分為A組30例,行TACE治療,B組26例,行經(jīng)DDS泵PVC治療和C組31例,行經(jīng)DDS泵PVC和TACE聯(lián)合治療。治療方案:①PVC:術(shù)后3周對(duì)無(wú)化療禁忌證患者經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈置入DDS泵的化療管,與泵體連接,將泵體埋在切口附近皮下脂肪內(nèi),推注肝素鹽水抗凝。排除出血傾向后即給予低分子肝素鈣4100U皮下注射,每日1~2次,以預(yù)防化療管堵塞及附壁血栓形成?;煼桨笧椋簛喨~酸鈣0.2g(第1天)。替加氟1.0g/d維持10h持續(xù)勻速泵入(第1~5天),絲裂霉素10mg(第5天)。間隔6周左右重復(fù)一次,共4個(gè)周期;②TACE:術(shù)后6周對(duì)無(wú)禁忌證者經(jīng)股動(dòng)脈穿刺插管,超選肝固有動(dòng)脈后給藥(表柔比星40mg,卡鉑0.1~0.2g,氟尿嘧啶 1.0g,絲裂霉素10mg),栓塞劑為碘化油。根據(jù)患者年齡、肝腎功能、全身情況、術(shù)中腫瘤情況對(duì)藥物種類和劑量略作調(diào)整。
三、隨訪及評(píng)估 術(shù)后6個(gè)月內(nèi)每月檢查肝功能、甲胎蛋白(AFP)、B超、胸片,適時(shí)行肝臟 CT、磁共振血管造影(MRA);半年后每2個(gè)月復(fù)查,1年后每3個(gè)月復(fù)查。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)但AFP≥400μg/L均視為腫瘤復(fù)發(fā)[5]。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,及時(shí)行進(jìn)一步治療。對(duì)可耐受的患者,繼續(xù)手術(shù)切除治療,術(shù)后繼續(xù)給予TACE;對(duì)無(wú)法耐受手術(shù)者則單純行TACE處理。
術(shù)后隨訪3年,A組30例患者死亡24例(80%),其中死于上消化道出血6例,肝性腦病6例,多臟器功能衰竭3例,肝衰竭6例,肺部感染2例,其他原因1例;B組26例患者死亡22例(85%),其中死于上消化道出血5例,肝性腦病7例,肝腎綜合征1例,肝衰竭7例,肺部感染1例,多器官功能衰竭1例;C組31例患者死亡22例(71%),其中死于上消化道出血7例,肝性腦病6例,肝腎綜合征1例,肝衰竭6例,肺部感染1例,多器官功能衰竭1例。術(shù)后生存情況和上消化道出血發(fā)生率見(jiàn)表1和表2。
表1 3組患者術(shù)后無(wú)瘤生存和累積生存率(%)的比較
表2 3組患者術(shù)后不同時(shí)間上消化道出血發(fā)生率(%)的比較
目前,對(duì)肝癌合并門(mén)靜脈癌栓的首選治療方案為手術(shù)切除腫瘤并行門(mén)靜脈癌栓摘除。有學(xué)者報(bào)道111例肝癌并發(fā)門(mén)靜脈癌栓患者在手術(shù)治療后生存率比非手術(shù)治療者高[6]。研究表明,38.5%小于3cm肝癌有雙重血供,而75.3%大于或等于3cm肝癌有雙重供血[7]。肝癌的血管一般不與肝動(dòng)脈直接溝通,而是與瘤體的末梢門(mén)靜脈和肝竇相通,從肝動(dòng)脈灌注的藥物是經(jīng)這些吻合支先到門(mén)靜脈,再進(jìn)入腫瘤組織[8]。由于門(mén)靜脈壓力遠(yuǎn)低于肝動(dòng)脈,使其血供不能深入到腫瘤中心,故TACE術(shù)后腫瘤仍難以完全壞死。
對(duì)伴有門(mén)靜脈癌栓的肝癌患者手術(shù)治療屬于姑息性,因?yàn)殚T(mén)靜脈壁上殘留大量的腫瘤細(xì)胞,易致術(shù)后腫瘤及癌栓復(fù)發(fā)。Kumada等研究認(rèn)為肝癌患者術(shù)前可能已存在門(mén)靜脈微小癌栓及肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶[9]。門(mén)靜脈癌栓術(shù)后1年病死率相對(duì)較高與癌栓通過(guò)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)移至對(duì)側(cè)肝葉有關(guān)。因此,給予門(mén)靜脈癌栓患者術(shù)后定期化療可提高生存率[10]。有學(xué)者報(bào)道TACE聯(lián)合PVC治療原發(fā)性肝癌伴門(mén)靜脈癌栓患者生存率明顯高于單純TACE治療[11]。原發(fā)性肝癌根治性切除術(shù)后聯(lián)合TACE和PVC可明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,提高術(shù)后生存率,其效果也優(yōu)于單純TACE[12]。
DDS泵的應(yīng)用避免了門(mén)靜脈穿刺帶來(lái)的創(chuàng)傷及出血等并發(fā)癥,經(jīng)皮下泵體給藥,操作簡(jiǎn)單易行。雖然DDS植入后有皮下積液、局部感染、藥物性皮炎等并發(fā)癥的可能,但是通過(guò)妥善固定泵體可預(yù)防周圍滲漏,治療結(jié)束后給予肝素鹽水封管可以避免導(dǎo)管阻塞。在治療過(guò)程中每日給予低分子肝素鈣皮下注射,可有效預(yù)防導(dǎo)管管壁附壁血栓形成。
DDS泵的植入方式有很多種[13]。本研究選擇簡(jiǎn)單易行的經(jīng)胃網(wǎng)膜右靜脈置管。樊嘉等比較不同化療方法及不同給藥途徑對(duì)肝癌合并門(mén)靜脈癌栓術(shù)后化療的療效,發(fā)現(xiàn)持續(xù)灌注化療療效明顯優(yōu)于推注化療[14]。
HCC患者多發(fā)生在肝炎肝硬化的基礎(chǔ)上,伴有門(mén)靜脈高壓,后者可引起食管胃底靜脈曲張破裂而發(fā)生上消化道出血。一旦發(fā)生上消化道出血,病死率極高。本研究中發(fā)生上消化道出血的患者全部死亡。化療藥物會(huì)導(dǎo)致大量炎癥介質(zhì)及血管活性物質(zhì)的釋放,可造成肝動(dòng)靜脈及門(mén)靜脈的收縮,從而造成門(mén)靜脈壓力升高[15~16]。有部分學(xué)者在肝動(dòng)脈/門(mén)靜脈化療(HAPVC)時(shí)對(duì)自由門(mén)靜脈壓力(free portal pressure,F(xiàn)PP)的變化進(jìn)行了觀察,發(fā)現(xiàn)HAPVC將造成FPP明顯升高,特別在化療后的前5天最為明顯,而之后FPP逐漸緩慢下降,大部分在化療后2~3周恢復(fù)到化療前水平,但也有少數(shù)患者FPP始終不能恢復(fù)至化療前水平[17]。本研究采用術(shù)后化療方法屬于HAPVC的一種,故在理論上也可能明顯加重門(mén)靜脈壓力,進(jìn)而造成肝功能損傷及上消化道出血的發(fā)生,但實(shí)際上并未觀察到由此引起的不良后果,化療本身是否會(huì)加重肝腎功能損害尚待進(jìn)一步研究。
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