《國際肝性腦病和氮質(zhì)代謝共識》解讀:肝硬化患者肝性腦病的營養(yǎng)管理

汪茂榮

一、背景資料

目前，營養(yǎng)不良被認為是一個最重要的影響肝硬化預(yù)后的因素。已發(fā)現(xiàn)80.3%肝硬化病人普遍存在營養(yǎng)不良，即使Child-PughA級患者，其營養(yǎng)不良發(fā)生率也高達25.4%。早期進行營養(yǎng)干預(yù)可以延長患者壽命，改善生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥，提高肝移植成功率。為此，歐洲臨床營養(yǎng)學(xué)與代謝學(xué)會（ESPEN）早在2006年針對肝病的腸內(nèi)營養(yǎng)發(fā)出過具體的指南。然而，既往對肝硬化的營養(yǎng)不良問題關(guān)注較多，對肝性腦病與營養(yǎng)狀況之間的關(guān)系卻認識不足。越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，肝性腦病的營養(yǎng)不良問題對其預(yù)后更加重要。為此，國際肝性腦病與氮質(zhì)代謝學(xué)會（ISHEN）委派了一個專家小組，在該學(xué)會第13屆研討會上，經(jīng)過充分討論，達成了一個肝硬化肝性腦病患者營養(yǎng)問題的初步共識。2010年9月，在加拿大蒙特利爾召開的第14屆 ISHEN會議上，小組成員提交了初步的方案。經(jīng)過反復(fù)多輪的討論、審查和修改，最終達成現(xiàn)在的《共識》。

二、證據(jù)的收集和推薦級別

證據(jù)的推薦級別按高、中、低劃分，分別用A、B、C表示：高（A），進一步研究難以改變臨床效果的評估；中（B），進一步研究可以改變臨床效果的評估；低（C），進一步研究容易改變臨床效果的評估。建議的推薦強度分為二級，強和弱，分別用1和2表示：強（1），表示證據(jù)級別對推定病人有重要作用和價值；弱（2），證據(jù)具有較高的偏倚和價值可變性。

三、共識的結(jié)構(gòu)和內(nèi)容

《共識》對肝性腦病患者各種規(guī)范的營養(yǎng)變量進行了分別描述，分為營養(yǎng)評估、能量和蛋白質(zhì)需求、膳食攝入模式、膳食氮來源、益生元、益生菌和微量營養(yǎng)素等幾個部分。

（一）營養(yǎng)評估 所有患者應(yīng)進行基線營養(yǎng)評估，并將其作為營養(yǎng)管理計劃的一部分，評估可在規(guī)定期間內(nèi)重復(fù)或根據(jù)臨床條件進行（1A）。肝硬化營養(yǎng)狀況的精確評估非常困難，主要與機體流體穩(wěn)態(tài)劃分、蛋白質(zhì)代謝、骨質(zhì)塑形與再礦化的異常有關(guān)，客觀技術(shù)也困難重重?！豆沧R》認為傳統(tǒng)評估變量指標(biāo)如理想體重百分比或血漿白蛋白等在肝硬化患者不適用。人體測量學(xué)、生物阻抗分析（BIA）和雙能x線骨密度測定儀等技術(shù)均基于身體成分的雙組分模型，即脂肪組織和非脂肪組織（FFM），其有效性嚴(yán)格依賴于組織密度（DFFM）和水化相關(guān)的結(jié)果。

手握測力法是評估肌肉力量的功能測定方法，不僅是一個敏感和特異性的衡量機體細胞質(zhì)量的指標(biāo)，而且是全身蛋白質(zhì)儲備的良好指標(biāo)，在評估營養(yǎng)不良狀態(tài)方面優(yōu)于其它評估技術(shù)。成像技術(shù)成為近來的熱點，如橫斷面CT/MR，主要用來評估核心骨骼肌群。肌肉群喪失是等待肝移植和肝移植后患者死亡的獨立評價因素。男性肌肉群喪失的患病率顯著高于女性，原因是男性患者的肌肉明顯好于女性，而骨骼肌功能與肌肉質(zhì)量密切相關(guān)。因此，手握測力法和中央肌肉群喪失不能作為女性肝硬化患者衡量全身營養(yǎng)狀況的可靠工具。多組分模型整合技術(shù)可獲得更精確的身體成分資料，如密度測定法、同位素稀釋、DXA和體內(nèi)中子活化分析。這些整合技術(shù)雖然先進，但需要專門設(shè)備和技術(shù)，臨床難以推廣使用。

主觀整體評估法（SGA）利用臨床信息和體格檢查來確定營養(yǎng)狀況，與客觀測量方法相比，其測定的患病率較低，不能準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)果?；始易杂舍t(yī)院發(fā)明的整體評估系統(tǒng)（RFH-GA），測定身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、粗略體重干重、臂中肌圍（MAMC）等指標(biāo)，通過半結(jié)構(gòu)化構(gòu)成法計算膳食攝入，具有較好的效果。該法觀察者間差異小、結(jié)果重復(fù)性好，但費時、繁復(fù)，需要專業(yè)人員評估。最近，該院又發(fā)明了一種營養(yǎng)優(yōu)先工具（RFH-NPT），3分鐘之內(nèi)即可完成評估，且不需要專業(yè)人員。它不僅具有RFH-GA的優(yōu)點，而且可在院外使用，并在英國多中心試驗中得到了驗證。

《共識》認為，應(yīng)允許各機構(gòu)使用自己營養(yǎng)篩查模式，這樣有利于長期監(jiān)測患者。但是，通用技術(shù)仍具有優(yōu)勢，可以在各單位間進行比較，促進多中心治療試驗的進行。

（二）能量和蛋白質(zhì)的需求 由于肝臟糖原的合成和儲存減少，以及葡萄糖分解途徑受體后損傷，使肝硬化大分子營養(yǎng)素的利用受到影響，導(dǎo)致靜息能量消耗（REE）增加。使機體產(chǎn)生類似于健康人極度饑餓情況下發(fā)生的禁食反應(yīng)，即早期過度脂肪分解的激活和儲備的動用及糖原分解向糖異生的轉(zhuǎn)換。糖異生是一個能量消耗過程，這種轉(zhuǎn)換可解釋肝硬化患者REE增加的原因。

《共識》認為，這種能量消耗的增加需要增加相應(yīng)的能量攝入來抵消。每日理想的能量攝入為35～40千卡/公斤體重（1A），但專家小組也質(zhì)疑是否應(yīng)該用實際的、理想的或體重“干重”來計算。實際體重或粗略體重“干重”可能會導(dǎo)致指標(biāo)的嚴(yán)重偏離，使用理想體重可能是最安全的。

糖異生可導(dǎo)致蛋白水解、氨基酸額外損失，蛋白需求量和產(chǎn)氨增加。肝硬化患者應(yīng)避免膳食蛋白限制，除非在消化道出血恢復(fù)期的較短時間內(nèi)。理想的蛋白質(zhì)攝入為1.2～1.5克/公斤體重（1A）。大量證據(jù)表明，肝性腦病患者能耐受正常蛋白飲食并且從中受益。但目前仍有許多國家臨床上還限制蛋白攝入，這個問題需要迫切解決。

對超重/肥胖肝硬化患者的管理相當(dāng)困難，原因是這些患者雖然超重或身體肥胖但仍可能存在營養(yǎng)不良。這些患者應(yīng)遵守通用建議，提倡超重/肥胖的代償期肝硬化患者減肥，最佳方法是溫和小心地減少能量和蛋白攝入，增加體力活動。失代償期肝硬化患者的減重最好是減少碳水化合物和脂肪的攝入，同時保持高蛋白飲食。減肥期間的蛋白攝入可能會超過指南的推薦，有證據(jù)表明減肥時蛋白消耗是增加的。日常膳食蛋白攝入量維持在2克/公斤體重，對肝性腦病是安全的。作為一般規(guī)則，肝硬化患者即使伴有肝性腦病也應(yīng)該提供高能量和高蛋白飲食（附表）。

附表 基于目前證據(jù)和共識意見推薦的肝性腦病患者的應(yīng)用管理

（三）膳食攝入模式 肝性腦病患者能量攝入時機對于減少糖異生非常重要，白天均勻小餐和深夜復(fù)合卡路里的點心將使機體蛋白質(zhì)利用最小化（1A）。白天禁食時間不應(yīng)超過3～6小時，鼓勵一天中均勻分配小餐。增加深夜點心有以下優(yōu)點:1，可糾正異常底物的利用模式；2，比白天單獨的能量補充更能有效地影響底物的利用率和氮潴留；3，可以改善健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQoL）和生存率；4，可以減少肝性腦病的發(fā)生頻率和嚴(yán)重性。目前，還不能確定深夜點心的卡路里含量和配方，但應(yīng)該包含至少50g的復(fù)雜碳水化合物。

（四）膳食氮來源 肝硬化患者對飲食蛋白的耐受性與飲食蛋白類型有關(guān)，攝入乳制品、蔬菜蛋白比混合來源及肉類蛋白具有更好的耐受性，應(yīng)提倡攝入富含蔬菜和乳蛋白的飲食（2B）。植物蛋白飲食含有更多的膳食纖維，可減少食物運行時間，降低腸道內(nèi)pH值，并增加排泄物中的氨排泄。植物蛋白中含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易誘發(fā)肝性腦病。相反，植物蛋白富含鳥氨酸和精氨酸，可通過尿素循環(huán)促進氨的清除。小組一致認為復(fù)發(fā)性/持久性肝性腦病患者應(yīng)該優(yōu)先選用富含蔬菜/乳制品蛋白質(zhì)而不是肉/魚蛋白制品的飲食。每天攝入30～40克的植物蛋白是可以做到的。

支鏈氨基酸（BCAA）中的纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸均為必需氨基酸。它們不在肝臟代謝，而是通過骨骼肌代謝。肝硬化患者血漿BCAA濃度是降低的，而芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸和蛋氨酸的濃度是增高的。補充BCAA可能對肝性腦病有益，因為BCAA能：1，增加骨骼肌和大腦谷氨酰胺合成，促進氨的解毒；2，減少與之競爭血腦屏障通道的過多芳香族氨基酸進入大腦。目前雖然支持證據(jù)較少，但日常分次口服BCAA補充劑，至少可為不能耐受蛋白的病人提供適當(dāng)?shù)牡獢z入（2B）。長期口服BCAA補充劑可以增加肝硬化患者的營養(yǎng)，改善無并發(fā)癥生存。

以下問題還需要進一步研究：與體重和神經(jīng)精神狀態(tài)相關(guān)的能量和蛋白質(zhì)需要量的評估；能夠改善長期合理飲食的方法和補充劑供給的策略；制定能夠使底物最大化的深夜點心的理想成分組成；探討深夜點心的臨床價值，如對HRQoL、肝硬化并發(fā)癥的進展、肝移植和生存的需求。制定肥胖肝硬化患者的處理原則，以確保提供足夠的能量攝入與促進適當(dāng)減肥的平衡；等氮、等卡路里的蔬菜和復(fù)合蛋白質(zhì)飲食對肝性腦病患者神經(jīng)精神狀態(tài)的療效；富含BCAA和低芳香氨基酸的補充劑在標(biāo)準(zhǔn)治療肝性腦病患者對精神神經(jīng)行為方面的療效等。

（五）益生元、益生菌 益生元、益生菌和合生元是功能性食品成分，能調(diào)節(jié)腸道菌群，有益于宿主的生命和健康。益生元是有選擇的發(fā)酵成分，益生菌是活的微生物，應(yīng)用足夠的數(shù)量能改變腸道菌群。合生元則是益生元和益生菌結(jié)合產(chǎn)品。腸道菌群在氨的產(chǎn)生中扮演了重要角色，使用益生元、益生菌和合生元調(diào)整腸道菌群對肝性腦病的治療具有一定的價值，但還未發(fā)現(xiàn)其在營養(yǎng)狀況方面有治療療效。乳果糖有時被劃歸益生元，其治療肝性腦病的療效已經(jīng)得到驗證。可發(fā)酵的益生元纖維可能對肝性腦病患者的神經(jīng)精神表現(xiàn)有較好的改善作用，一般鼓勵患者每日進食含有25～40克纖維的飲食（2B）。但益生菌治療肝性腦病的效果并不理想，因此，不被推薦。

（六）微量營養(yǎng)素 1，維生素：水溶性維生素，尤其是硫胺素缺乏與精神癥狀有關(guān)。無論酒精性和非酒精性肝硬化可能都缺乏維生素。共濟失調(diào)、混淆和記憶喪失是肝性腦病和韋尼克氏腦病的特征，后者可通過其他癥狀如眼球震顫、上瞼下垂、橫向共軛凝視麻痹而鑒別。復(fù)合維生素補充劑成本低，一般無副作用。對失代償期肝硬化或有營養(yǎng)不良風(fēng)險的患者給予2周療程的多種維生素制劑比較合理，臨床上明顯的維生素不足需要特別治療（2A）。當(dāng)疑有韋尼克氏腦病存在時，就應(yīng)毫不猶豫地補充維生素B1；2，礦物質(zhì)：血鈣、鎂和鐵水平的改變可產(chǎn)生從精神混淆到昏迷或繼發(fā)性癡呆等多種智力改變，甚至可能會引起誤診。在出現(xiàn)混淆模糊的肝硬化患者，高鈣血癥和低鎂血癥應(yīng)該被排除或糾正。肝移植術(shù)后患者應(yīng)仔細監(jiān)測血漿鎂水平的變化，因為環(huán)孢霉素和他克莫司均能誘導(dǎo)低鎂血癥的發(fā)生。對持久而無法解釋的輕度認知功能障礙患者應(yīng)排除或糾正鐵的缺乏。低鈉可以改變大腦功能，是肝性腦病進展公認的危險因素。在有腹水的患者膳食鈉攝入通常是減少的，但長期限鈉的效果仍存在爭議。鈉的日攝入量不應(yīng)低于60mmol，否則，影響食欲并可導(dǎo)致總能量和蛋白質(zhì)攝入減少。低鈉血癥應(yīng)該緩慢地糾正（1A），特別在肝性腦病患者，否則發(fā)生腦橋中央髓鞘溶解癥的風(fēng)險會升高。鋅缺乏可降低鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶活性，影響尿素生成與氨的解毒。肝硬化患者組織鋅濃度是降低的，但補鋅在改善神經(jīng)精神癥狀方面無明顯的效果。肝硬化患者錳酶水平增高與肝性腦病進展無明確的關(guān)系。應(yīng)避免長期給予含有錳酶的營養(yǎng)配方治療（2B）。

需要進一步研究的問題：肝硬化患者神經(jīng)精神病學(xué)、營養(yǎng)和膳食纖維補充劑的成本-效益分析，尤其是需要與標(biāo)準(zhǔn)治療比較；應(yīng)用低風(fēng)險系統(tǒng)性和隨機誤差的臨床試驗檢驗益生菌的優(yōu)缺點；比較各種益生菌的功效、治療的最佳劑量和間隔時間；鋅在肝性腦病發(fā)病機制中的作用和補充的療效等。

四、展望

最后，《共識》對肝硬化和肝性腦病營養(yǎng)問題作了評價，認為該領(lǐng)域目前還沒有得到研究的必要投入和重視，指出營養(yǎng)不良對肝性腦病的重要性和相互依存性應(yīng)受到特別的關(guān)注。需要付出更多的努力來確保營養(yǎng)制品領(lǐng)域的進展，其他慢性病和抗衰老治療中的逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的新策略應(yīng)移植轉(zhuǎn)化到肝臟病領(lǐng)域中來。