替吉奧聯(lián)合伊立替康治療晚期結(jié)直腸癌的臨床療效觀察

高亞麗 韓英民 侯建峰

結(jié)直腸癌是我國較常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率 均較高，且近年有明顯增高的趨勢，因大腸癌早期無明顯癥狀，確診時很多患者已到晚期，出現(xiàn)局部或遠處轉(zhuǎn)移，失去了手術治療的機會，化療就成為了主要的姑息治療方案。姑息性化療與最佳支持治療相比，對患者生活質(zhì)量方面的改善有優(yōu)勢[1]。因此，選擇有效率高且毒副反應小的化療方案至為關鍵。本研究對在本院住院的結(jié)直腸癌患者采用替吉奧聯(lián)合伊立替康方案進行治療，并與FOLFIRI方案進行比較，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 64例結(jié)直腸癌患者均為本院2010年1月-2012年6月腫瘤內(nèi)科的住院患者，所有入組患者均經(jīng)腸鏡、影像學及病理學確診，64例患者中男38例，女26例；年齡34～75歲，平均（56.32±10.34）歲；結(jié)腸癌39例，直腸癌25例；病理類型：腺癌51例，其中高分化腺癌21例，中分化腺癌18例，低分化腺癌12例，粘液癌11例，未分化癌2例。將64例患者隨機分為兩組，研究組31例，男19例，女12例，對照組33例，男19例，女14例，入組患者治療前查血常規(guī)、心電圖、肝功能及凝血四項均正常，KPS評分≥70分，預計生存時間超過3個月，全組均有可測量的病灶≥2 cm。研究組和對照組在性別、年齡、病理類型等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 研究組患者治療方案：替吉奧膠囊（商品名：艾奕，江蘇恒瑞，批號：11011196）每天40 mg/m2，分早晚兩次口服，d1～14 d，休息一周，21 d為一個周期，同時靜脈輸注伊立替康，100 mg/m2，靜脈滴注90 min，d1，8 d，21 d為一周期；對照組伊立替康（商品名：艾力，江蘇恒瑞，批號：11012211）180 mg/m2，靜脈滴注 90 min，d1，LV 200 mg/m2，靜脈滴注 2 h，d 1～2 d，5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，d 1～2 d，5-FU 600 mg/m2，持續(xù)靜脈注射 22 h，d 1～2 d，14 d為一個周期。化療期間常規(guī)給以托烷司瓊止吐，奧美拉唑抑酸，出現(xiàn)肝功能異常者給以保肝藥物應用，出現(xiàn)骨髓抑制給以重組人粒細胞集落刺激因子等對癥支持治療，在治療前后給以復查血常規(guī)、肝腎功能、出凝血時間及化療副反應。每兩個周期進行影像學檢查以評價療效。

1.3 療效和不良反應評價 按RESIST方法進行療效評價。CR：全部病灶消失，至少維持4周；PR：縮小至少30%，至少維持4周；NC/SD：介于PR與PD之間；PD：增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶。有效率RR=CR+PR，疾病控制率DCR=CR+PR+SD。不良反應評價標準按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應分度標準分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 10.0統(tǒng)計軟件包處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采用 χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效 64例入組患者均可評價療效。隨訪時間截止到2012年6月30日，研究組及對照組中位無進展期分別為6.6個月、4.3個月，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組近期療效比較見表1。

表1 研究組和對照組的近期療效比較 例（%）

從表中可以看出，研究組CR 12.9%，PR 51.6%，RR 64.5%，DCR 83.9%；對照組CR 6.1%，PR 39.4%，RR 45.5%，DCR 72.7%。兩組近期療效比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組不良反應 兩組不良反應比較見表2。

表2 研究組和對照組的不良反應比較 例

從表中可以看出，研究組與對照組相比，白細胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能異常方面差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而在貧血、血小板減少、腎功能異常、口腔炎、周圍神經(jīng)損傷、手足綜合征方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。對照組發(fā)生Ⅲ/Ⅳ不良反應較研究組高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

結(jié)直腸癌在消化系統(tǒng)中的發(fā)生率僅次于胃癌和食道癌，近年來，其發(fā)病率逐漸增加，在西方發(fā)達國家，結(jié)直腸癌僅次于肺癌排第二位。因結(jié)直腸癌早期癥狀不明顯，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，失去了最佳的手術治療的機會，導致大腸癌患者確診后的5年生存率很低，尚不足5%[2-3]。對晚期大腸癌患者，可以通過有效的化療改善患者的生活質(zhì)量，延長生存時間。自上世紀60年代以來，5-氟尿嘧啶是治療胃腸道腫瘤的基礎藥物，目前，大多數(shù)的治療方案中都包含有5-氟尿嘧啶或其衍生物。

替吉奧（S-1）是5-FU衍生物的一種口服制劑。S-1與5-Fu相比具有以下優(yōu)勢，能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；明顯減少藥毒性；給藥方便。S-1包含有替加氟（FT）和吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（Oxo）三種成分，這三種成分按1：0.4：1摩爾比制成的口服膠囊制劑，其中替加氟是5-FU的前體藥物，口服吸收后經(jīng)過肝臟線粒體的細胞色素P-450酶系作用，能在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-FU，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，具有很好的生物利用度；吉美嘧啶通過二氫嘧啶脫氫酶的作用，抑制從FT釋放出來的5-FU的分解代謝，腫瘤中可抑制5-FU的降解，使血液中及腫瘤中長期保持高濃度的5-FU水平，達到5-FU持續(xù)靜脈滴注的效果，增強藥物療效；而奧替拉西甲則主要是抑制5-5-FU磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶-5’-單磷酸酯這一化學途徑并且口服給藥，使Oxo在胃腸組織中的濃度很高，影響其在胃腸道的分布，從而降低胃腸道的毒性[4]。替吉奧1999年被批準用來治療晚期胃癌，成為胃癌化療的首選藥物[5]，后逐漸被用來治療結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、頭頸部腫瘤等。有研究表明，S-1在晚期胃癌的化療中有效率可達44.6%。另有文獻報道，老年晚期胃癌，用替吉奧聯(lián)合順鉑和希羅達聯(lián)合順鉑治療在有效率、無進展生存期及總生存期方面均無明顯差別[6]。

依立替康是一種S期周期特異性藥物，是DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（TopoⅠ）抑制劑。臨床前實驗表明，CPT-11的抗腫瘤作用主要是通過其活性代謝物SN38能使拓撲異構(gòu)酶I失活，阻礙DNA復制和RNA合成，發(fā)揮細胞毒作用，最終導致腫瘤細胞的死亡。對初治、復治及5-FU耐藥的大腸癌，CPT-11都有肯定的療效，伊立替康對于經(jīng)含5-Fu化療失敗的患者，可作為二線治療[7]。目前，臨床上普遍用于治療晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌。動物實驗表明，伊立替康能夠上調(diào)腫瘤組織內(nèi)的胸腺嘧啶磷酸化酶（TP）表達，從而增加替吉奧的抗腫瘤效應[8]。單藥依立替康治療結(jié)直腸癌的有效率為13%～22%[9]。依立替康聯(lián)合5-FU/CF作為一線治療可獲得更好的結(jié)果，有效率達31%～56%，TTP達6.9～8.5個月，生存時間為14.8～21.5個月[10]。一項日本Ⅱ期臨床試驗顯示伊立替康聯(lián)合替吉奧方案治療進行性或復發(fā)性結(jié)腸直腸癌的總有效率達62.5%[11]。

本研究中，采用替吉奧聯(lián)合伊立替康治療結(jié)直腸癌，與經(jīng)典方案FORFIRI比較，觀察其近期療效及安全性，結(jié)果表明，觀察組和對照組的有效率差異不明顯，提示這兩個化療方案對結(jié)直腸癌患者的近期療效無明顯影響。鐘亮等[12]對51例晚期二線化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者用替吉奧聯(lián)合伊立替康治療，與本研究結(jié)果一致，而鐘俊斌等[13]的研究結(jié)果表明，替吉奧聯(lián)合伊立替康治療晚期直腸癌療效優(yōu)于FOLFOX4方案，可能與入組患者、所選取的化療方案的不同有關，還需擴大樣本量進一步研究。而在不良反應方面，研究組和對照組相比，白細胞減少、腹瀉、惡心嘔吐、肝功能異常方面差異顯著，而在貧血、血小板減少、腎功能異常、口腔炎、周圍神經(jīng)損傷、手足綜合征方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組的不良反應發(fā)生率低于對照組，提示替吉奧聯(lián)合伊立替康能減少患者的化療毒性，使患者能更好的耐受。

綜上所述，用替吉奧聯(lián)合伊立替康方案治療結(jié)直腸癌有較好的療效，雖未能改善患者的近期療效，但能夠延長中位無進展期，使患者免受長期持續(xù)靜脈輸液的痛苦，使用方便，縮短患者的治療時間，且不良反應小，使患者能更好地耐受，增加患者的治療依從性，為晚期結(jié)直腸癌患者提供了一種有效的選擇方案，值得在臨床上進一步推廣應用。

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