噻托溴銨與布地奈德福莫特羅粉聯(lián)合吸入在重度、極重度COPD穩(wěn)定期中的療效觀察

林衛(wèi)涵 吳衛(wèi)鋒

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系統(tǒng)一種可治療、可預(yù)防的常見呼吸系統(tǒng)疾病。以氣流受限為特點(diǎn)，氣流受限不完全可逆，且呈進(jìn)行性發(fā)展，肺功能逐漸減退，當(dāng)肺功能發(fā)展到重度、極重度，嚴(yán)重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量［1］。藥物治療的主要目的是緩解癥狀、改善生活質(zhì)量和減少發(fā)作次數(shù)。吸入型支氣管擴(kuò)張藥和吸入型糖皮質(zhì)激素是控制COPD的主要藥物，通過對穩(wěn)定期重度、極重度COPD患者聯(lián)合吸入思力華與信必可都保，取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年9月至2012年9月于呼吸科門診就診的60例穩(wěn)定期COPD患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡55～75歲，根據(jù)病史、體檢、胸片、肺功能等檢查符合重度、極重度穩(wěn)定期COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者能正確吸入本研究用藥；患者能配合完成所有的試驗相關(guān)操作。排除標(biāo)準(zhǔn)：3個月內(nèi)口服或吸入糖皮質(zhì)激素；1個月內(nèi)有上、下呼吸道感染；患有嚴(yán)重心、腦、腎、肝疾病。將以上60例患者隨機(jī)分為3組，即思力華組、信必可都保組和思力華與信必可都保聯(lián)合組，每組20例；思力華組男17例，女3例，平均年齡(62.2±4.5)歲；信必可都保組男18例，女2例，平均年齡(61.6±5.1)歲；聯(lián)合組男17例，女3例，平均年齡(61.8±3.9)歲；3組患者在年齡、性別、吸煙史、病程、肺功能等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 藥物 噻托溴銨干粉膠囊(商品名：思力華，德國格林勃殷格瀚公司生產(chǎn)，18 μg/粒)，布地奈德/福莫特羅粉劑(商品名：信必可，阿斯利康公司生產(chǎn)，160 μg/4.5 μg/吸)。

1.3 方法 全部患者均給予常規(guī)內(nèi)科治療，如服用穩(wěn)定劑量的氨茶堿和化痰藥物、營養(yǎng)治療、呼吸功能鍛煉、預(yù)防感染、增加機(jī)體免疫功能等。思力華組：吸入噻托溴銨干粉劑(18 μg)，1 吸/次，1 次/d；信必可都保組：吸入布地奈德/福莫特羅粉劑(160 μg/4.5 μg/吸)，1 吸/次，2 次/d；聯(lián)合組：吸入噻托溴銨干粉劑(18 μg)，1吸/次，1次/d和吸入布地奈德/福莫特羅粉劑(160 μg/4.5 μg/吸)，1 吸/次，2 次/d；吸后清水漱口，治療時間6個月。

1.4 觀察指標(biāo) 治療前后肺功能(FEV1，F(xiàn)EV1/FVC%，F(xiàn)EV1占預(yù)計值%)和圣喬治呼吸問卷評分，統(tǒng)計半年急性加重次數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計處理分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后肺功能比較 三組患者治療前FEV1，F(xiàn)EV1/FVC%，F(xiàn)EV1占預(yù)計值%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性；三組患者治療后FEV1，F(xiàn)EV1/FVC%，F(xiàn)EV1占預(yù)計值%均明顯高于治療前(P＜0.05)；與思力華組和信必可都保組治療后數(shù)據(jù)比較，聯(lián)合組治療后數(shù)據(jù)提高的更明顯(*P＜0.05)，見表1。

表1 三組治療前后肺功能比較

2.2 三組治療前后圣喬治呼吸問卷評分比較 三組患者治療后圣喬治呼吸問卷評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性；三組患者治療后圣喬治呼吸問卷評分均較治療前明顯降低(P＜0.05)；與思力華組和信必可都保組治療后評分對比，聯(lián)合組治療后圣喬治呼吸問卷評分降低更明顯(*P＜0.05)，見表2。

表2 三組治療前后圣喬治呼吸問卷評分比較(±s)

表2 三組治療前后圣喬治呼吸問卷評分比較(±s)

圣喬治問卷評分54.30±3.44 50.10±2.51信必可都保組 55.65±4.33 51.05±2.84聯(lián)合組 54.70±3.03 45.90±3.97治療前 治療后思力華組組別n*

2.3 三組患者半年來急性加重次數(shù)比較 聯(lián)合組急性加重次數(shù)較思力華組和信必可都保組明顯低(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

表3 三組患者半年來急性加重次數(shù)比較［n(%)］

3 討論

COPD是一種具有氣流受限特征的可以治療和預(yù)防的疾病，是呼吸系統(tǒng)疾病中的多發(fā)病和常見病。重度和極重度COPD患者肺功能呈進(jìn)行性下降和反復(fù)急性加重是其主要特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量，延緩肺功能或改善肺功能、減少急性加重次數(shù)是治療的主要目標(biāo)，COPD發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制是氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致氣流受限及氣道阻塞，即在穩(wěn)定期，這些改變?nèi)匀怀掷m(xù)存在，因此穩(wěn)定期的治療顯得非常重要［2］。

世界衛(wèi)生組織2003年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)肯定了吸入型LABA與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用在治療COPD中的作用和地位，推薦對嚴(yán)重程度為Ⅲ-Ⅳ級的COPD患者，如果癥狀反復(fù)加重，應(yīng)規(guī)則地聯(lián)合吸入這兩種藥物。有研究顯示，肺功能Ⅲ-Ⅳ級的COPD患者聯(lián)合吸入LABA和糖皮質(zhì)激素能更加有效地改善肺功能，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，減少急性加重頻率［3，4］。本研究所選信必可都保是由福莫特羅與布地奈德兩種成分組成的吸入劑，其中福莫特羅是一種長效、高選擇性β2受體激動劑，舒張可逆性氣道阻塞患者支氣管平滑肌，尚可通過細(xì)胞分裂素活化蛋白激酶的作用，激活無活性的糖皮質(zhì)激素受體，提升糖皮質(zhì)激素的抗炎作用；布地奈德是一種有高效局部抗炎作用的糖皮質(zhì)激素，能夠抑制與哮喘發(fā)病相關(guān)的嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞的活性，此外，布地奈德能增加β2受體mRNA，逆轉(zhuǎn)由于長期使用β2受體激動劑所導(dǎo)致的β2受體下調(diào)，兩者聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用。噻托溴銨是異丙托溴銨的衍生物，是一種新型的長效膽堿能受體拮抗劑，可以抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能(支氣管收縮)作用，其對M1、M2、M3受體親和力基本相同，但是噻托溴銨與M1和M3受體的解離速度要比異丙托溴銨慢100多倍，M1和M3受體的慢速解離使噻托溴銨有長效特性，故噻托溴銨具有持久、強(qiáng)大的支氣管擴(kuò)張作用，同時噻托溴銨還具有一定的抗炎作用，它能使氣道24 h保持開放，可以改善夜間支氣管收縮所引起的癥狀，避免氣道反復(fù)的開放和塌陷以及氣道組織間的相互摩擦，這本身就可以阻止氣道炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展，長期吸入可改善吸氣量和肺功能，因此能延緩肺功能下降速率，可以減少靜息和運(yùn)動時肺過度充氣，提高患者的生活質(zhì)量和運(yùn)動耐力，緩解氣促，從而改善呼吸困難，也可減少急性加重頻率［5，6］。國內(nèi)外多項研究表明，抗膽堿藥和β2受體激動劑聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，同時還可減少各自的用量，減少不良反應(yīng)，效果優(yōu)于單一用藥，

因膽堿能受體主要分布于中央氣道，β2受體主要分布于外周氣道，兩者聯(lián)合治療COPD，分別作用于副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)，能同時擴(kuò)張中央大氣道和外周小氣道，從而提高療效。另外，吸入型糖皮質(zhì)激素與噻托溴銨聯(lián)合治療COPD的一項前瞻性研究，試驗期限6個月，研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療能提高FEV1、FVC，緩解呼吸困難，減少急性加重次數(shù)，改善生存質(zhì)量，推測兩者聯(lián)用能減少呼吸道平滑肌上M2和M3受體的數(shù)量，抑制乙酰膽堿對氣道的收縮功能，降低迷走神經(jīng)張力［7］。綜上所述，抗膽堿藥、β2受體激動劑、吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥治療重度和極重度COPD患者具有協(xié)同作用，提高療效。

本研究結(jié)果表明，噻托溴銨或信必可都保單藥治療穩(wěn)定期重度和極重度COPD，能改善患者肺功能，改善生存質(zhì)量，減少急性加重次數(shù)；噻托溴銨聯(lián)合信必可都保治療穩(wěn)定期重度和極重度COPD，能更明顯改善患者肺功能，改善生存質(zhì)量，減少急性加重次數(shù)，效果比單一應(yīng)用噻托溴銨或信必可都保更好，與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果相符，值得臨床進(jìn)一步推廣。

［1］ 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組．慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007修訂版)．中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30(1)：8-17.

［2］ 周玉民，等．慢性阻塞性肺疾病的流行病學(xué)．中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2004，3(2)：68.

［3］ 張帆．噻托溴銨聯(lián)合沙美特羅替卡松治療慢性阻塞性肺疾病68 例療效觀察．中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2009，6(15)：276.

［4］ 陳再英，鐘南山．內(nèi)科學(xué)．7版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：67.

［5］ 鄭勁平，康健，蔡柏薔，等吸入噻托溴銨干粉與異丙托溴銨定量氣霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的療效與安全性比較．中華結(jié)核和呼吸雜志，2006，29(6)：363.

［6］ 湯彥，王虹，等噻托溴銨在重度慢性阻塞性肺疾病治療中的醫(yī)從性及療效評價．實用醫(yī)學(xué)雜志，2010，3(6)：1034-1036.

［7］ Johnson M．Corticosteroids potential beta2agonist and anticholinergic interactions in chronic obstructive pulnonary disease．Proc Am Thorac Soc，2005，2(4)：320-325.