胃癌中MTA2、MMP-7和MMP-14的表達(dá)關(guān)系

擺 斌 (孝感市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 孝感 432000)

胃癌病變進(jìn)展中多種轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白出現(xiàn)改變，并可以加速腫瘤的轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白2(MTA2)可以促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，主要是通過(guò)調(diào)節(jié)黏附和調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的降解作用來(lái)實(shí)現(xiàn)〔1〕?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-7和MMP-14是引起細(xì)胞外基質(zhì)降解的重要酶類，其高表達(dá)時(shí)可以加速腫瘤的進(jìn)展〔2〕。胃癌中MTA2、MMP-7和MMP-14蛋白的表達(dá)作用及是否具有通路作用尚未見報(bào)道。本文關(guān)注胃癌中MTA2、MMP-7和MMP-14的表達(dá)及其關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 我院確診為胃癌并進(jìn)行根治手術(shù)的患者共87例作為觀察組，男47例，女40例，年齡56～78歲，平均64.1歲。納入均經(jīng)病理學(xué)主治醫(yī)師確診，并根據(jù)WHO中胃癌的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型。選擇胃癌切端經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為正常胃黏膜組織65例作為對(duì)照組，其中男35例，女30例，年齡57～77歲，平均65.4歲。兩組一般資料無(wú)明顯差別，具有可比性。

1.2 MTA2、MMP-7和 MMP-14蛋白檢測(cè) MTA2、MMP-7和MMP-14蛋白的濃縮液均購(gòu)自福州邁新生物工程有限公司，濃縮的蛋白按不同比例稀釋后進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，選擇最佳配比濃度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。MTA2、MMP-7和MMP-14的檢測(cè)應(yīng)用免疫組化二步法，應(yīng)用DAB進(jìn)行顯色，嚴(yán)格操作步驟，有效控制實(shí)驗(yàn)質(zhì)量。

1.3 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) MTA2、MMP-7和MMP-14染色陽(yáng)性的細(xì)胞均在細(xì)胞質(zhì)中，以細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽(yáng)性，選擇陽(yáng)性細(xì)胞比較集中的區(qū)域(熱點(diǎn)區(qū))共10個(gè)(400倍)，計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞的百分率，取平均值。以陽(yáng)性細(xì)胞≥10%為陽(yáng)性，以陽(yáng)性細(xì)胞＜10%為陰性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS6.12軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)和線性相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 MTA2、MMP-7和MMP-14在兩組中表達(dá)陽(yáng)性率的比較MTA2、MMP-7和MMP-14在觀察組中表達(dá)的陽(yáng)性率明顯高于對(duì)照組(P＜0.000 1)，見表1。

2.2 觀察組MTA2、MMP-7和MMP-14的表達(dá)在不同臨床病理特征中的關(guān)系 觀察組中MTA2、MMP-7和MMP-14蛋白表達(dá)的陽(yáng)性率均與腫瘤的分化程度、是否伴有黏液、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)和Ki67的表達(dá)密切相關(guān)(P均＜0.000 1)，見表2。

表1 MTA2、MMP-7和MMP-14在兩組中表達(dá)陽(yáng)性率比較〔n(%)〕

表2 觀察組MTA2、MMP-7和MMP-14的陽(yáng)性表達(dá)在不同臨床病理特征中的關(guān)系〔n(%)〕

2.3 觀察組中MTA2、MMP-7和MMP-14表達(dá)的相關(guān)性分析MTA2和 MMP-7(r=0.46，P=0.015 4)、MTA2 和 MMP-14(r=0.46，P=0.020 8)、MMP-7 和 MMP-14(r=0.40，P=0.018 0)的表達(dá)呈正相關(guān)。

3 討論

胃癌發(fā)展過(guò)程中常出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在轉(zhuǎn)移過(guò)程中，機(jī)體多種相關(guān)蛋白出現(xiàn)表達(dá)異常。MTA2是轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白家族的重要成員，不僅可以調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架的構(gòu)建，還可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞凋亡等過(guò)程〔3〕。MTA2促進(jìn)腫瘤進(jìn)行過(guò)程中可以對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解有一定調(diào)節(jié)功能〔4，5〕。MMPs家族是細(xì)胞外基質(zhì)的重要降解酶類，使腫瘤細(xì)胞離開原發(fā)灶并有效地突破基底膜屏障〔6〕。MMP-7和MMP-14在結(jié)構(gòu)具有同源性，也是家族的重要成員，其活化或高度表達(dá)時(shí)，可以活化家族其他成員，形成環(huán)式循環(huán)〔7〕，使基質(zhì)溶解的功能明顯增加，同時(shí)MMP-7和 MMP-14還可以對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞遷移起促進(jìn)作用，并可能參與到腫瘤的新生血管形成過(guò)程中，因此當(dāng)相關(guān)蛋白激活MMP-7和MMP-14后，使腫瘤轉(zhuǎn)移的多向調(diào)控功能啟動(dòng)，加速腫瘤的進(jìn)展〔6，9〕。

本實(shí)驗(yàn)提示MTA2、MMP-7和MMP-14不僅促進(jìn)胃癌的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)，還對(duì)腫瘤脈管浸潤(rùn)和Ki67標(biāo)記的增殖指數(shù)有促進(jìn)作用，也間接提示MTA2、MMP-7和MMP-14可能參與腫瘤的分化或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MTA2、MMP-7和MMP-14可能具有通路作用，分析認(rèn)為MTA2可能作為上游蛋白，當(dāng)MTA2高表達(dá)時(shí)，引起MMP-7和MMP-14分泌增強(qiáng)，發(fā)揮基底膜溶解的作用進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。由于MMP-7和MMP-14還可以調(diào)解細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和連接蛋白，調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子的生物利用度，誘導(dǎo)細(xì)胞遷移，因此MMP-7和MMP-14活化或分泌增多后使腫瘤細(xì)胞更具有侵襲性。在腫瘤進(jìn)展中，MTA2通過(guò)參與細(xì)胞調(diào)控的特異性基因發(fā)揮作用，進(jìn)而間接地調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)、腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的過(guò)程〔10〕。MTA2的作用主要與上皮源性惡性腫瘤的生物學(xué)行為密切相關(guān)。由于MTA2既有影響轉(zhuǎn)錄的活性，又有促進(jìn)MMPs分泌的活性，二者之間的內(nèi)在聯(lián)系目前還不清楚。

1 Liu SL，Han Y，Zhang Y，et al.Expression of metastasis-associated protein 2(MTA2)might predict proliferation in non-small cell lung cancer〔J〕.Target Oncol，2012;7(2):135-43.

2 劉愛東，李 青，要瑞莉，等.MMP-14 mRNA在胃癌中的表達(dá)及意義〔J〕.重慶醫(yī)學(xué)，2012;41(5):439-41.

3 冀予心，張 萍，盧運(yùn)萍，等.MTA2基因在卵巢上皮癌中的表達(dá)及其臨床意義〔J〕.華中科技大學(xué)學(xué)報(bào):(醫(yī)學(xué)英德文版)，2006;26(3):359-62.

4 Cui Y，Niu A，Pestell R，et al.Metastasis-associated protein 2 is a repressor of estrogen receptor alpha whose overexpression leads to estrogen-independent growth of human breast cancer cells〔J〕.Mol Endocrinol，2006;20(9):2020-35.

5 Zhang H，Stephens LC，Kumar R.Metastasis tumor antigen family proteins during breast cancer progression and metastasis in a reliable mouse model for human breast cancer〔J〕.Clin Cancer Res，2006;12(5):1479-86.

6 劉愛東，王 玥，龐久玲，等.基質(zhì)金屬蛋白酶7和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1在病理性瘢痕中的表達(dá):與正常瘢痕及正常皮膚組織比較〔J〕.中國(guó)組織工程研究，2012;16(7):1165-8.

7 劉愛東.基質(zhì)金屬蛋白酶-9在胃癌中的表達(dá)及意義〔J〕.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011;20(18):2226-7.

8 李德艷，劉愛東，高 峰.MMP-7和E-cad在胃癌組織中表達(dá)的臨床價(jià)值〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志，2011;31(2):185-6.

9 龐久玲，劉愛東，劉 軍.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和基質(zhì)金屬蛋白酶在病理性瘢痕中的表達(dá)及意義〔J〕.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010;26(17):3175-7.

10 Isaksson HS，Sorbe B，Nilsson TK.Whole blood RNA expression profiles in ovarian cancer patients with or without residual tumors after primary cytoreductive surgery〔J〕.Oncol Rep，2012;27(5):1331-5.