“腎”與“腎臟內(nèi)分泌物質(zhì)”關(guān)系的研究進展

李 靖 吳欣莉 高 菁 李 彤 胡妍娟 董玲芬

(1北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院腎病科，北京，100700;2山東大學齊魯醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，濟南，250012)

慢性腎臟病(Chronic Kidney Disease，CKD)的發(fā)病率正以驚人的速度在全球迅速增長，現(xiàn)成為繼心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病之后又一個威脅健康的疾病。我國終末期腎臟病的腎臟替代治療(包括血液透析、腹膜透析及腎移植)正以每年約11.0%以上的速率增長［1］。CKD的臨床特點為病程長，病情遷延，病變緩慢進展，亦可造成不同程度的腎功能減退，最終不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)展為腎功能衰竭(尿毒癥)并危及生命。

1 腎本質(zhì)的研究

現(xiàn)代醫(yī)學中的腎臟是人體的重要器官，其基本功能是生成尿液，借以清除體內(nèi)代謝產(chǎn)物及某些廢物、毒物，同時經(jīng)重吸收功能保留水分及其他有物質(zhì)，以調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡及酸堿平衡。研究證明腎臟同時還有內(nèi)分泌功能，生成腎素、促紅細胞生成素、活性維生素D3、前列腺素、激肽等，又為機體部分內(nèi)分泌激素的降解場所和腎外激素的靶器官。由此發(fā)現(xiàn)腎臟病的治療不是腎本臟的治療而是內(nèi)分泌功能的治療。對腎臟內(nèi)分泌功能的認識是近年腎臟病研究中的重要進展。

慢性腎臟疾病是難治性而中醫(yī)治療有效的疾病之一。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就對腎及其功能作了詳細的解釋，《素問·逆調(diào)論》認為“腎者水臟，主津液”，指出腎主水的功能;《素問·北方生陰陽應(yīng)象大論》曰“腎生骨髓，髓生肝，腎主耳”;《素問·五臟生成篇》言“腎之合骨也，其榮發(fā)也”。其論述指出了腎精與骨、髓的關(guān)系:腎精能夠生髓，而髓能養(yǎng)骨。由此可見，中醫(yī)對腎本質(zhì)的理解可概括為狹義的腎及廣義的腎，狹義的腎即解剖學意義上的腎臟，廣義的腎即綜合功能意義上的腎，具有“藏精、主生長、發(fā)育與生殖”等功能，這包括了現(xiàn)代醫(yī)學的生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、乃至于神經(jīng)系統(tǒng)的功能。

2 “腎”與“腎臟內(nèi)分泌物質(zhì)”的認識及相關(guān)性

自20世紀50年代以來，我國醫(yī)學界開始運用現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)對中醫(yī)腎本質(zhì)進行深入的研究。沈自尹等從“異病同治”入手，得到腎陽虛證具有下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸功能紊亂的結(jié)論［2］。開創(chuàng)了腎陽虛證中西醫(yī)結(jié)合的本質(zhì)研究，由此開始了對“腎”與“腎臟內(nèi)分泌物質(zhì)”的關(guān)系研究。

藏精，是腎的主要生理功能，即腎對精氣具有閉藏作用?！澳I藏精”是早在兩千多年前提出來的。如《素問·上古天真論》中認為“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之……”，另外《素問·六節(jié)臟象論》中也提到“腎者主蟄，封藏之本，精之處也……”，對于腎所藏之“精”，中醫(yī)基礎(chǔ)理論上指出其包括“先天之精”和“后天之精”兩部分。所謂“先天之精”，即稟受于父母的生殖之精。所謂“后天之精”，即指臟腑之精，是飲食水谷所化生的各種精微物質(zhì)。其通過代謝平衡后所剩余的部分，則輸注到腎臟，成為腎精的一部分。

易青提出“腎主精”理論包括腎具有生殖功能及具有貯藏調(diào)節(jié)諸脈臟腑精氣即生精的作用兩方面［3］。李瀚渂認為“腎藏精”是指腎主宰人體臟腑組織生長發(fā)育或再生修復的精微物質(zhì);腎所藏之精主要包括生殖之精、腦髓之精、骨髓之精、臟腑之精、生克之精，“補腎生精”防治相關(guān)病證可通過影響干細胞的功能而調(diào)控臟腑組織的生長發(fā)育或再生修復［4］。李奕祺認為腎藏精是腎為機體應(yīng)變調(diào)節(jié)中樞的機理［5］。張進等通過對干細胞的特性及中醫(yī)理論中的精學說比較分析后，認為腎藏精的現(xiàn)代實質(zhì)在于局部微環(huán)境依賴的干細胞自我調(diào)控系統(tǒng)，受以性激素系統(tǒng)為中心的全身神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控［6］。

對于“腎藏精”的認識，眾多醫(yī)家多是從中西醫(yī)不同的角度定義。呂仁和等［7］認為中醫(yī)學之“腎精”較合古意者是腎臟中的內(nèi)分泌物質(zhì)，其機理為:1)腎素存在于腎球旁器的顆粒細胞內(nèi)，主要通過作用于血漿內(nèi)的血管緊張素原，產(chǎn)生無活性的血管緊張素Ⅰ，后者在轉(zhuǎn)換酶作用下，成為活性的血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ再刺激腎上腺分泌腎上腺素和醛固酮，從而調(diào)節(jié)水鹽代謝和血壓，由腎素組成的腎素—血管緊張素Ⅱ—醛固酮系統(tǒng)組成人體的升壓系統(tǒng)，維持著人體各系統(tǒng)器官組織的生命活動，這與腎陽的推動、興奮作用相似。2)激肽，是血液中的α－球蛋白經(jīng)專一的蛋白酶作用后釋放的一類活性多肽。目前研究認為，當激肽由腎皮質(zhì)近曲小管分泌出來后，作用于腎髓質(zhì)乳頭部的間質(zhì)細胞，引起腎內(nèi)前列腺素的釋放，前列腺素可以調(diào)節(jié)腎血流量分配，促進水鈉的排出，并使周圍血管舒張，血壓下降。激肽的降壓作用是對腎素升壓作用的一種拮抗，恰好起了類似腎陰抑制腎陽的作用。3)決定紅細胞生成素合成的促紅素酶，主要存在于腎小球旁器顆粒細胞內(nèi);貧血患者會出現(xiàn)面白、怕冷、嗜眠、乏力、疲倦、頭暈、眼花、耳鳴等虛證。4)合成1，25－二羥膽鈣化醇的1α－羥化酶存在于腎，若缺乏會導致腎性骨病，這與“腎主骨”理論相一致。這些微量物質(zhì)皆為在人體起決定作用的精華物質(zhì)。我們用下面的圖示能更好的理解這些觀點(見圖1)。以上可以看出中醫(yī)的“腎主藏精”與西醫(yī)腎臟的內(nèi)分泌功能有相關(guān)性。

圖1 中醫(yī)“腎主藏精”與西醫(yī)腎臟內(nèi)分泌功能的相關(guān)性

3 腎藏元陰元陽和腎與血壓的關(guān)系

從陰陽屬性來分，精屬有形，為陰;氣屬無形，為陽。所以亦稱腎精為腎陰，稱腎氣為腎陽，又稱“元陰”和“元陽”。腎陰是一身陰液的本源，對機體各臟腑組織器官起著滋潤、濡養(yǎng)作用。腎陽是一身陽氣的根本，它對機體各臟腑組織器官起著溫煦和推動作用。腎之陰陽是人體各臟腑陰陽的根本。腎陽和腎陰的關(guān)系，歷代醫(yī)學家有多種解釋，但基本上都遵循“對立統(tǒng)一”這一基本法則，即腎陽是人體動力的源泉，有腎陽才能使各系統(tǒng)臟器組織進行正?；顒樱瑳]有腎陽，各系統(tǒng)臟器即停止活動;而腎陰則是腎陽的調(diào)節(jié)者或抑制者，兩者協(xié)調(diào)則可謂“陰平陽秘，精神乃治”。

呂仁和等認為“腎素”似乎起著腎陽的一部分作用，而“激肽釋放酶”“前列腺素A2”“前列腺素E2”似乎起著腎陰的一部分作用，或起著少部分作用;而且他認為中醫(yī)的腎陽，決非單指高血壓，但就治療高血壓而言，中醫(yī)根據(jù)辨證施治法則用滋陰潛陽、平肝熄風、清熱瀉火、甚至益氣活血、溫陽利水等方法治療，因其起到了調(diào)和陰陽的作用而有一定效果［7］。紀民育的觀點也有類似之處，他認為:腎臟的內(nèi)分泌物質(zhì)中，“腎素”與“前列腺素”參與了“腎陰”“腎陽”的構(gòu)成;它們對血壓一升一降，對立統(tǒng)一，保持了動態(tài)均勢，從而使血壓維持常態(tài);當然從已提出的近代醫(yī)學關(guān)于“腎陰”“腎陽”的構(gòu)成還不只限于此，血壓的升降變化也絕不是僅因于此，他認為腎素、前列腺素的測定可以做為“腎陰”“腎陽”的客觀指標，從臨床上也可以做為辨證施治的依據(jù)［8］。盧文麗等觀察了自發(fā)性高血壓、內(nèi)分泌性高血壓、及腎血管性高血壓三種高血壓大鼠模型，在手術(shù)造模后，發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌性高血壓性組整體上陽氣偏盛［9］。唐興榮等收集江門市五邑中醫(yī)院門診或住院的高血壓患者共2 018人，對其中符合“肝陽上亢”型和“脾腎陽虛”型兩個證型特征的患者，進行統(tǒng)計，并檢測其血液流變學各項指標、腎素—血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)等指標，結(jié)論為在2018例入組病例中“脾腎陽虛”型共有142人，占7.0%;與正常組比較，“脾腎陽虛”型腎素、血漿心鈉素均小于正常組，有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)［10］。侯丕華等采用現(xiàn)場調(diào)查的方法，收集了132例經(jīng)腎臟病理活檢的腎實質(zhì)性高血壓患者的中醫(yī)證候?qū)W及實驗室檢查資料，在132例腎實質(zhì)性高血壓患者中，中醫(yī)辨證分型以虛證最多，脾腎兩虛、腎氣陰兩虛、肝腎陰虛證是腎性高血壓病的主要中醫(yī)辨證分型［11］。在治療中，劉自兵等觀察滋陰潛陽法對二腎一夾腎性高血壓模型大鼠的治療作用及神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)，其結(jié)論為滋陰潛陽法明顯降低模型大鼠血中血管緊張素Ⅱ含量，提高神經(jīng)降壓素的含量［12］。尚明月等研究發(fā)現(xiàn)地黃降壓湯可明顯降低二腎一夾腎性高血壓模型大鼠血壓和血漿血管緊張素Ⅱ、醛固酮含量，其作用接近于西藥對照組［13］。

各位醫(yī)家通過不同的理論及實驗驗證了腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮、降鈣素等腎臟內(nèi)分泌物質(zhì)與血壓存在一定的關(guān)系，不同病因病機導致的血壓升高，其內(nèi)分泌物質(zhì)分泌的高低不同，其相互關(guān)系可能為陽虛時表現(xiàn)為腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平降低，陰虛時其水平升高。

4 腎主骨——腎與骨的關(guān)系

《素問·宣明五氣篇》說“腎主骨”，《素問·陰陽應(yīng)象大論》說“腎生骨髓”，《素問·六節(jié)藏象論》說腎“其充在骨”，《素問·痿論》曰:“腎氣熱則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。腎主骨、生髓的生理功能，實際上是腎之精氣具有促進機體生長發(fā)育功能的一個重要組成部分。中醫(yī)學認為，腎藏精，精生髓，髓藏于骨腔之中，髓養(yǎng)骨，促其生長發(fā)育。因此，腎－精－髓－骨組成一個系統(tǒng)，對骨的生長發(fā)育和維持骨的成分及結(jié)構(gòu)正常具有重要作用，是人體骨代謝的內(nèi)環(huán)境。腎氣足，則骨質(zhì)健壯結(jié)實，腎氣虛，則會導致骨質(zhì)的退行性變化。

呂仁和等［7］認為腎臟分泌的1α－羥化酶與骨的代謝有重要關(guān)系。維生素D能促進小腸對鈣離子的吸收，調(diào)節(jié)鈣磷代謝、抗佝僂病，但是必須經(jīng)過肝腎轉(zhuǎn)變成更活化的25－(OH)－VD3及1，25－二羥膽鈣化醇(1，25－(OH)2－VD3)后才能較大的發(fā)揮作用。1α－羥化酶只有在腎臟中存在，這可能就是“腎藏骨髓之氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)或是一部分。王彤等選擇甲狀腺軸作為“腎主骨”研究的切入點，指出“腎主骨”的生理功能存在一個季節(jié)性變化態(tài)勢，且在冬季這一功能加強;在生理條件下，冬夏季節(jié)的變化對人體下丘腦—垂體—甲狀腺軸各水平激素均有顯著的影響，除T4外，T3、TSH、TRH的在冬季的分泌量明顯高于夏季，兩者間差異有統(tǒng)計學意義;冬夏季節(jié)的變化對骨形成指標也有顯著的影響，其中，骨型堿性磷酸酶在冬季的分泌量明顯高于夏季，兩者間差異有統(tǒng)計學意義［14］。陳云志等提出中醫(yī)腎藏精與維生素D相關(guān)的腎主骨－生髓－生殖－其華在發(fā)－維生素D一體論，為中醫(yī)腎本質(zhì)研究提供一個新思路;其認為維生素D可經(jīng)肝細胞內(nèi)的羥化酶羥化形成25－(OH)－D3，再經(jīng)腎小管細胞內(nèi)羥化酶作用，轉(zhuǎn)化成具有生物活性的1，25－(OH)2－D3，調(diào)節(jié)鈣磷的代謝;維生素D還可作用于維生素D受體能CYP19調(diào)節(jié)基因(雌激素生物合成的表達基因)的表達，從而調(diào)節(jié)雌激素的生物合成，對“腎”和“骨”“生殖”的生理和病理過程起重要作用;維生素D對骨的形成及代謝和對生殖系統(tǒng)的影響與中醫(yī)腎精的生理功能相似［15］。黃宏興等對診斷為骨質(zhì)疏松癥的246例患者，收集相關(guān)中醫(yī)四診資料，采用SPSS17.0軟件包進行聚類分析，結(jié)果顯示肝腎陰虛、脾腎陽虛、氣血兩虛、氣滯血瘀四型分散性最好，其中肝腎陰虛和脾腎陽虛為最多，分別占34.7%和30.1%，骨質(zhì)疏松癥患者多以腎虛表現(xiàn)為主［16］。

實驗驗證方面，曾建春等通過對補腎中藥(巴戟天、杜仲、補骨脂、肉蓯蓉、淫羊藿)誘導骨髓間充質(zhì)干細胞定向分化的研究，得出結(jié)論為:以“腎主骨、生髓”理論指導，補腎中藥能誘導骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞分化［17］。治療方面，白麗娜等［18］用固本益腎湯(熟地黃、當歸、龜膠、鹿角膠、山茱萸、菟絲子、淮山藥、川杜仲、制大黃等)治療腎性骨病患者25例，與骨化三醇組的25例對照，結(jié)果治療組可明顯降血磷、降血PTH、升高血鈣，并且改善腎功能;治療組與對照組總有效率分別為80%、72%(P＜0.05)。鄧偉等通過3/4腎切除法復制腎功能衰竭大鼠模型，分為中藥組(補腎活血方)、陽性對照組(鹽酸貝那普利片)、模型組、假手術(shù)組。灌胃給藥3個月后觀察發(fā)現(xiàn)補腎活血方能夠影響腎性骨病大鼠血清鈣和堿性磷酸酶水平，改善腎功能，減輕骨組織病理改變［19］。段昱方等把66例腎性骨病患者(非透析)分成治療組和對照組，治療組加用益腎堅骨湯治療，對照組予常規(guī)劑量骨化三醇膠丸口服，觀察兩個月后結(jié)果2組治療前后腎功能及血清P指標無統(tǒng)計學意義;2組治療后全段甲狀旁腺激素較治療前均有所降低(P＜0.001);血清Ca較治療前均有所升高(P＜0.001);說明益腎堅骨湯能在腎功能穩(wěn)定的前提下，提高血清鈣水平，降低甲狀旁腺激素水平，明顯改善腎性骨病患者的臨床癥狀［20］。在中醫(yī)學理論的指導下，結(jié)合現(xiàn)代科技方法，現(xiàn)代研究從宏觀、微觀水平不同層次使得“腎主骨”得到了很好的解讀。

5 髓生肝(血)——腎與血的關(guān)系

《素問·陰陽應(yīng)象論》中說“水生堿、堿生腎、腎生骨髓、骨髓生肝”，《靈樞·經(jīng)脈》云“人始生，先成精，精成而腦髓生，骨為干，脈為營……血氣乃行”，清·楊鳳庭《弄丸心法》云“血之源頭在乎腎”，隋·巢元方《諸病源候論·虛勞諸候·虛勞精血出候》云“腎藏精，精者，血之所成也”，明·王肯堂《證治準繩》曰“心腎者，氣血之母也”?？芍芑?，血氣之成始于腎精，腎中所藏之精是血液生成的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。腎精、腎水是血液生成過程中“變化而赤”的物質(zhì)基礎(chǔ)，而腎陽是其根本動力，腎中精微物質(zhì)只有經(jīng)過腎陽的蒸騰氣化才能變化為赤色的血液。因此，化生血液的本原和原動力在于腎。

結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學研究，在腎與血的關(guān)系上，呂仁和等［7］認為:腎臟內(nèi)分泌研究證明，腎臟球旁體上皮樣細胞內(nèi)產(chǎn)生“促紅素酶(REF)”，它可使肝臟中生成的“促紅細胞生成素原(P－ESF)”轉(zhuǎn)變?yōu)椤按偌t細胞生成素(ESF)”，還證明90%的促紅素酶來源于腎臟。另外還分泌紅細胞生成抑制因子(EIF)，有對抗ESF的作用。ESF主要作用于骨髓干細胞，該細胞胚胎期在亞黃囊，出生后轉(zhuǎn)移到脾臟，成長中漸轉(zhuǎn)移到骨髓中，促進造血組織與DNA和RNA合成有關(guān)酶，從而加快了DNA的合成，于是加速了原始紅細胞的分化和成熟，并能促進骨髓對鐵的攝取和利用，從而加速血紅蛋白的合成。

從中我們除了看出腎與血的關(guān)系外，還可以看出紅細胞的生成或否受腎中的陰陽物質(zhì)所主宰。

張亞琴認為，促紅細胞生成素(Erythropoietin，EPO)是由腎皮質(zhì)管周細胞合成的激素，任何原因?qū)е翬PO減少或作用減弱，均可使紅細胞合成減少;腎臟合成的EPO是骨髓生成紅細胞的關(guān)鍵因素;這與中醫(yī)“腎主骨生髓”的理論正好吻合;那么腎臟合成的EPO可認為是“腎主骨生髓”理論的依據(jù)［21］。孫勁秋等采用腺嘌呤建立大鼠慢性腎衰竭貧血模型，隨機分為模型對照組、中藥治療組(補腎生血顆粒)、西藥治療組(促紅素EPO)、中西藥聯(lián)合治療組(補腎生血顆粒，EPO聯(lián)用)。觀察治療前后腎性貧血大鼠血 RBC、Hb、HCT、EPO、體重及死亡率，腎功能及腎臟病理變化。結(jié)果表明，補腎生血顆粒治療腎性貧血的效果與EPO無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，稍遜于中西藥聯(lián)合應(yīng)用組(P＜0.05)，說明補腎生血顆粒能有效治療腎性貧血［22］。

綜上所述，中醫(yī)的“腎主藏精”與西醫(yī)腎臟的內(nèi)分泌功能有相關(guān)性，但確切的機理尚未明確。腎虛證與西醫(yī)腎臟的物質(zhì)基礎(chǔ)是否存在相關(guān)性?腎素或前列腺素等內(nèi)分泌物質(zhì)變化時中醫(yī)的腎虛證是否也相應(yīng)地改變呢?運用中醫(yī)的溫腎陽或滋腎陰的方法，腎素或前列腺素等內(nèi)分泌物質(zhì)是否相應(yīng)改善?對于腎的物質(zhì)基礎(chǔ)研究目前還處于探索期。有待進一步深入研究，為臨床辨證提供依據(jù)，加強慢性腎臟病的早期辨證及治療，減少終末期腎衰竭的發(fā)病率，減輕患者痛苦。

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