咪康唑莫米松皮膚成膜凝膠的穩(wěn)定性研究

陳惠英，張丹霞，賴東梅，廖朝峰，張呂釗

(廣東省深圳市寶安人民醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 518101)

硝酸咪康唑(miconazole nitrate)為廣譜咪唑類抗真菌藥，對多種真菌尤其念珠菌有良好抗菌作用[1]?？匪崮姿?mometasone fumate)是強效皮質(zhì)類固醇激素外用藥，用于治療濕疹、神經(jīng)性皮炎及銀屑病引起的皮膚炎癥[2]。查閱國內(nèi)外資料，尚未見咪康唑莫米松成膜凝膠的報道。筆者以泊洛沙姆為基質(zhì)[3]，制備皮膚成膜凝膠[4]，采用高效液相色譜－二極管陣列檢測器HPLC－DAD法分別測定兩主藥含量并研究初步穩(wěn)定性?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

1100 型HPLC儀(美國Agilent公司)，包括DAD二極管陣列檢測器，Agilent Chem－station色譜工作站等;AB104－S型電子天平(瑞士梅特勒－托利多公司);pHSJ－4型pH計(上海雷磁儀器廠)。硝酸咪康唑原料(廣東順峰制藥廠，批號為20111002，純度99.6%);糠酸莫米松原料(浙江仙琚制藥有限公司，批號為20110901，純度 99.01%);泊洛沙姆 407(P407)、泊洛沙姆 188(P188)均由德國BASF公司出品，其他輔料均為藥用級，試劑均為色譜純或分析純。

2 方法與結果

2.1 處方與制備

硝酸咪康唑(以咪康唑計)10.0 g，糠酸莫米松(以莫米松計)1.0 g，P407 200 g，P188 20 g，尼泊金乙酯 0.50 g。以冷溶法[3，5]配制成1 000 mL，分裝每支10 mL。共制備3批樣品。

2.2 一般質(zhì)量控制

性狀:本品為白色澄明黏稠液體，涂抹在皮膚上立即形成涂膜，故稱為皮膚成膜凝膠。膠凝變相溫度30.5℃。

pH:取本品 10 mL，加注射用水10 mL稀釋，攪拌5 min，測定。pH 為 6.0 ～7.0。

微生物限度檢查:本品照藥典中無菌檢查法檢查，結果符合規(guī)定。

2.3 含量測定

2.3.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

色譜柱:Hedera ODS2柱(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流動相:甲醇(A)－0.2%磷酸的水溶液(B)梯度洗脫，0～5 min 20%→30%A，5～15 min 30% →45%A，15～30 min 45% →70%A;流速:1.0 mL/min;檢測波長:235 nm 和 254 nm;進樣量:20 μL;柱溫:30℃。在此條件下，色譜圖見圖1。

2.3.2 溶液制備

圖1 高效液相色譜圖

精密稱取咪康唑、莫米松對照品，以甲醇－水(1∶1)溶液溶解定容，分別得每1 mL內(nèi)含咪康唑1.0 mg或莫米松0.1 mg的單獨對照品溶液，以及每1 mL內(nèi)含咪康唑1.0 mg和莫米松0.1 mg的混合對照品溶液。按處方制備咪康唑莫米松皮膚成膜凝膠(內(nèi)含咪康唑 1.0% 、莫米松 0.1%)，精密量取 1.0 mL，置 10 mL 容量瓶中，純化水稀至刻度，搖勻，即得供試品溶液。按處方制備不含咪康唑、莫米松的陰性凝膠溶液，精密量取1.0 mL，置10 mL容量瓶中，純化水稀至刻度，搖勻，即得陰性對照品溶液。

2.3.3 方法學考察

線性關系考察:精密量取混合對照品溶液 0.1，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0 mL，分別置 10 mL 容量瓶中，加純化水稀至刻度、搖勻，依法進樣檢測，記錄色譜圖，以質(zhì)量濃度(C)對峰面積(A)進行線性回歸，得回歸方程A咪=968.443C咪－708.616(r=0.9989，n=6)，A莫=496.678C莫－422.366(r=0.998 1，n=6)。結果表明，咪康唑、莫米松的檢測質(zhì)量濃度線性范圍分別為10.0～800.0 μg/mL 和 1.0 ～ 80.0 μg/mL。

精密度、穩(wěn)定性、加樣回收試驗:按擬訂方法進行考察，結果表明，儀器精密度、溶液穩(wěn)定性、方法準確度等均良好。其中，咪康唑、莫米松平均回收率分別為98.71%和97.51%，RSD分別為1.41%和 2.02%。

2.3.4 樣品含量測定

精密量取3批樣品各1.0 mL，置10 mL容量瓶中，用純化水稀至刻度、搖勻、過濾、進樣，計算含量。結果見表1。

表1 樣品含量測定結果(%)

2.4 穩(wěn)定性考察

取3批樣品，分別進行光照試驗[照度(4 500±500)lx條件下放置10 d]、高溫試驗(60℃恒溫水浴箱放置10 d)、室溫放置試驗[醫(yī)院藥房避光室溫(20～35℃)，相對濕度60% ～90%條件下放置6個月]。結果樣品性狀均為白色澄明黏稠液體，涂敷皮膚上立即成膜，微生物限度檢查均合格。pH及至藥含量變化見表2。3種穩(wěn)定性試驗條件下樣品的性狀和微生物限度檢查結果基本不變，仍為合格品;pH和主藥含量在高溫試驗和室溫放置后稍有變化，但變化不明顯，仍在合格范圍內(nèi);光照試驗中，pH和含量均明顯下降，pH降至 4.8(應在5.0以上)，咪康唑已下降11.0%，莫米松下降10.4%，已為不合格品。這提示本品應避光包裝、陰涼處保存。在制備時，應采用增加5%的附加投料，pH調(diào)高至6.9～7.0，才能使制劑質(zhì)量在1年內(nèi)有保證。

3 討論

水溶液中，一定濃度的P407具有低溫時為液狀，溫度升高時會轉變成凝膠的特性[3－4]。筆者以20%P407和2%P188為混合基質(zhì)制備皮膚成膜凝膠，膠凝溫度為30.5℃，符合皮膚用藥要求。

表2 樣品光照、高溫、室溫放置試驗結果(n=3)

采用HPLC－DAD法測定含量，咪康唑與莫米松色譜峰可有效分離，在235 nm及254 nm波長處分別測定咪康唑和莫米松，結果與曾俊芬等[5]應用HPLC－DAD法在320 nm及280 nm波長處使通脈口服液中的5種成分有效分離、測定的效果相當。DAD具有快速提供待測物的三維圖譜，能自動選擇波長檢測各有效成分的功能。穩(wěn)定性考察結果顯示，3批樣品含量均勻、穩(wěn)定，質(zhì)量可控。但光照試驗結果提示，本品應避光包裝、陰涼處保存。

P407原位凝膠作為藥物載體已廣泛應用于眼科、耳鼻科、婦科陰道用藥[6－7]，主要是因其在給藥部位(眼、耳、陰道等)能呈凝膠狀黏附病灶，所制成的制劑緩釋、長效，達一般制劑的4倍以上[3]，且其在局部組織細胞內(nèi)的藥效比靜脈注射、皮下注射還要高[8]。盡管凝膠劑現(xiàn)已廣泛應用，但皮膚科卻無皮膚成膜凝膠這一新劑型，故擬開發(fā)咪康唑莫米松皮膚成膜凝膠，為皮膚科疾病(如真菌感染、濕疹、神經(jīng)性皮炎、接觸性皮炎及銀屑病等)提供長效、緩釋、高效的治療藥物[8－9]。

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