小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染的系統(tǒng)評價

陳路佳，唐 榕，劉立立，胡正波

(中國人民解放軍第452醫(yī)院，四川 成都 610021)

上呼吸道感染多發(fā)于兒童，主要由多種病毒和細菌侵犯鼻、咽和喉部引起，90%以上為病毒感染[1－2]，治療上應(yīng)以抗病毒治療為主、抗菌治療為輔。西藥抗病毒藥作用選擇性低、不良反應(yīng)大，中藥制劑在抗病毒方面作用獨特，因而備受關(guān)注。近年臨床試驗證實，小兒豉翹清熱顆粒對小兒上呼吸道感染有效。小兒豉翹清熱顆粒主要成分是連翹、淡豆豉。淡豆豉側(cè)重透解表邪、宣泄郁熱，連翹側(cè)重清心瀉火、解散上焦之熱;同時，輔以薄荷、荊芥、梔子(炒)、赤芍等10余味中藥，可達到疏風解表、清熱導滯的功效，在清熱、消炎、抗病毒的同時能調(diào)理胃腸、增強免疫力。為此，筆者采用Cochrane系統(tǒng)評價方法對小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合常規(guī)治療對小兒上呼吸道感染的隨機對照試驗(RCT)進行分析，以了解其療效及安全性，以期為臨床治療小兒上呼吸道感染提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為符合第7版《實用兒科學》或第7版《兒科學》中診斷標準的上呼吸道感染患兒，均為急性發(fā)病(發(fā)病短于5 d)，均有發(fā)熱;伴或不伴鼻塞、流涕、咳嗽、咽充血、扁桃體腫大，肺部聽診無音;血白細胞計數(shù)正?；蚪档?，以淋巴細胞為主，均無心、肺、腦等疾患。研究類型為隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語種不限。干預(yù)措施為試驗組采用小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合對癥支持治療，對照組采用利巴韋林聯(lián)合對癥支持治療，療程為3～6 d。結(jié)局指標以有效率、退熱時間、癥狀緩解情況、免疫學指標及不良反應(yīng)發(fā)生率等制定。

1.2 方法

檢索策略:計算機檢索Cochrane圖書館(2012年第2期)、EMbase、PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)。各數(shù)據(jù)庫檢索時間均從創(chuàng)建至2012年7月。英文檢索詞為“Xiaoer Chiqiao Qingre Keli”“Upper respiratory infection”“Upper respiratory tract infection”“children”“Randomized controlled trial”等。中文檢索詞為“小兒豉翹清熱顆?！薄靶骸薄吧虾粑栏腥尽薄半S機”“對照”“安慰劑”“單盲”“雙盲”“三盲”“盲法”等。

文獻篩查和資料提取:由2名研究者獨立根據(jù)納入與排除標準選擇試驗、并用統(tǒng)一的提取表提取資料后交叉核對，如有分歧，討論解決，或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻資料提供不全，盡可能與原作者聯(lián)系獲取。

文獻質(zhì)量評價:納入文獻風險偏倚參考Cochrane Handbook 5.14[3]的標準，包括隨機方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報告結(jié)果和其他潛在影響真實性的因素6項。若納入研究中失防人數(shù)超過10%，要進一步分析失訪可能的原因，并進行意向治療(ITT)分析。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.14統(tǒng)計軟件進行Meta分析。各研究間的異質(zhì)性采用 χ2檢驗。當各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＞0.1，Ⅰ2＜50%)時，采用固定效應(yīng)模型;反之采用隨機效應(yīng)模型。當研究間出現(xiàn)異質(zhì)性應(yīng)盡量找出異質(zhì)性的來源。對于二分變量采用相對危險度(RR)及95%可信區(qū)間(CI)表示療效分析統(tǒng)計量。對于連續(xù)性資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)及95%CI表示療效分析統(tǒng)計量。潛在的發(fā)表偏倚采用“漏斗”圖示分析，并對納入文獻試驗偏倚進行討論。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

初檢共獲得149篇中文文獻。閱讀文題和摘要后排除重復報道、動物試驗、回顧性研究等后得到文獻29篇，通過閱讀全文再做進一步篩選，最終納入12個中文RCT，共1 609例患者，其中試驗組809例，對照組800例。

2.2 納入研究的基本特征與文獻質(zhì)量評價

納入研究試驗特征與風險偏倚評價見表1，表中①代表有效率，②代表退熱時間，③代表癥狀緩解情況，④代表免疫學指標，⑤代表不良反應(yīng)發(fā)生率。12篇均為隨機對照試驗;1個文獻[10]做到了隱藏分組，其余試驗未描述;均未描述“盲”法;不完整資料偏倚為“完整”;選擇性報告結(jié)果為“不清楚”;其他偏倚來源為“不清楚”。

表1 納入研究的特征

2.3 Meta分析結(jié)果

有效率:有12個試驗[4－15]報道。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＞0.1)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組有效率優(yōu)于對照組[RR=1.19，95%CI(1.15，1.23)，P＜0.01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖 1。

退熱時間:有6個試驗[6－10，13]報道。各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組退熱時間短于對照組[MD= －18.47，95%CI( －24.00，－12.94)，P＜0.01]，差異有統(tǒng)計學意義，見圖 2。

癥狀緩解:有 4 個試驗[8－10，15]報道。林冰等[8]、江儒文等[10]報道了咳嗽、鼻塞、流涕好轉(zhuǎn)時間及咽喉腫痛消失時間的比較，治療組優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。王麗青[9]報道了咳嗽、鼻塞、流涕、咽喉腫痛、食欲不振、惡心嘔吐、大便異常等癥狀好轉(zhuǎn)率治療組的比較，結(jié)果表明，在治療咳嗽、鼻塞、流涕及咽喉紅腫方面，治療組優(yōu)于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。王燕霞[15]報道了治療組在流涎時間、皰疹愈合時間和食欲正常時間均短于對照組(P＜0.05)。

免疫學指標:有2個試驗[8，10]報道了治療前后血清腫瘤壞死因子α(TNF－α)和白細胞介素6(IL－6)的變化。就診時試驗組與對照組患兒血清TNF－α和IL－6活性比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.5);治療后，兩組均使血清TNF－α和IL－6活性均下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01);治療后兩組比較，治療組血清TNF－α和IL－6活性均較對照組下降明顯，差異均有顯著性意義(P＜0.01)。

圖1 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率的Meta分析

圖2 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染退熱時間的Meta分析

圖3 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染不良反應(yīng)的Meta分析

圖4 小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率的漏斗圖

不良反應(yīng)發(fā)生率:有3個試驗[8，10－11]報道。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性(P＜0.1)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.32，95%CI(0.02，5.22)，P=0.42]，見圖 3。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評價

由于納入的12個試驗的方法學質(zhì)量不高，故采用每次去除1個試驗后再重新統(tǒng)計的方法對Meta分析結(jié)果進行敏感性分析。所有研究在剔除前后分析結(jié)果并無顯著性差異，提示所有Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。對有效率研究進行了漏斗圖分析，漏斗圖顯示不完全對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖4。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染有效率、退熱時間、癥狀緩解和免疫學指標改善等均優(yōu)于利巴韋林。小兒豉翹清熱顆粒中連翹提取物連翹酚、甾醇化合物等活性物質(zhì)具有消炎和鎮(zhèn)痛作用;淡豆豉含有的異黃酮等成分有抗炎及免疫調(diào)節(jié)等作用;梔子含有豐富的梔子苷類化合物，具有瀉火除煩、清熱利尿、涼血解毒的功效和抗病毒作用[13]。小兒豉翹清熱顆粒通過抗病毒、調(diào)節(jié)機體免疫、解熱鎮(zhèn)痛抗炎等加速了患兒上呼吸道感染的治愈。

小兒豉翹清熱顆粒的藥品說明書提示其不良反應(yīng)尚不明確。有3個試驗[8，10，11]報道了不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒不良反應(yīng)發(fā)生率低于利巴韋林，但差異無統(tǒng)計學意義。報道的不良反應(yīng)試驗組有胃腸道反應(yīng)、多汗等，對照組出現(xiàn)的不良反應(yīng)有上腹不適、惡心、皮膚紅疹等。不良反應(yīng)病例肝、腎功能未見明顯變化，均屬于可耐受在說明書范圍內(nèi)的輕微不良反應(yīng)。經(jīng)觀察或?qū)ΠY治療均得到有效緩解。表明小兒豉翹清熱顆粒治療小兒上呼吸道感染具有良好的安全性。

建議今后的臨床試驗應(yīng)詳細報告隨機分配序列產(chǎn)生方法和是否隱藏分組，減少不完整資料偏倚和選擇性報告結(jié)果的偏倚;采用相同的干預(yù)措施;相同的隨訪期;結(jié)局指標應(yīng)盡量統(tǒng)一。

本研究結(jié)果顯示，小兒豉翹清熱顆粒小兒上呼吸道感染可有效緩解患兒癥狀，安全性好。但因納入研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，本結(jié)論尚需要更多高質(zhì)量臨床隨機對照試驗予以證實。

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