復(fù)方川芎嗪膠囊干預(yù)氯吡格雷抵抗的臨床研究

強(qiáng)望遠(yuǎn)，馬紅京，方 麗，吳書彬

血小板在動脈血栓性事件的發(fā)生起重要作用，尤其在急性冠狀動脈綜合征（ACS）及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)中及術(shù)后血栓形成的并發(fā)癥中，血小板的聚集和激活起著極其重要的作用。氯吡格雷是一種抑制血小板聚集的噻吩吡啶類衍生物，通過直接抑制二磷酸腺苷（ADP）與其受體結(jié)合以及繼發(fā)ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb／Ⅲa復(fù)合物的活化而起作用，進(jìn)而抑制血小板的聚集[1]。但近年國內(nèi)外文獻(xiàn)報道[2]，接受標(biāo)準(zhǔn)的氯吡格雷治療后，血小板的反應(yīng)性和活性仍然高于治療前水平，從而提出部分患者可能存在氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）現(xiàn)象?；颊叽嬖贑R現(xiàn)象可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果。本研究旨在評價復(fù)方川芎嗪膠囊對ACS患者氯吡格雷抵抗的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院2008年7月—2010年9月住院患者230例，入選患者于氯吡格雷（75mg）服藥前及服藥后24h分別測定ADP濃度20mol／L誘導(dǎo)的血小板聚集率，根據(jù)用藥前、后測得的血小板聚集率計(jì)算血小板聚集抑制率△A，按△A≤10%（包括負(fù)值）為氯吡格雷抵抗，從中篩選出氯吡格雷抵抗患者共68例，年齡（65.30±11.40）歲。具有下列任一情況者排除：年齡＜18歲或＞80歲；各種血液病、出血性疾病或有出血傾向者；目前有明確活動性消化性潰瘍者；血小板計(jì)數(shù)＞450×109／L或＜100×109／L；中、重度貧血：血紅蛋白（Hb）＜90g／L；近4周內(nèi)有外傷和內(nèi)臟手術(shù)史（包括活體組織檢查）；近4周內(nèi)使用阿司匹林、潘生丁、華法林、抵克力得、普通肝素和低分子肝素者；并發(fā)疾?。汉喜盒阅[瘤、嚴(yán)重心力衰竭（NYHAⅣ級）、肝腎功能不全血肌酐（Cr）≥178μmol／L和／或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥80U／L；近3周內(nèi)或觀察期間用過其他川芎嗪制劑者；不能嚴(yán)格遵囑服藥者。

將68例氯吡格雷抵抗患者隨機(jī)分為兩組，每組34例。氯吡格雷加復(fù)方川芎嗪膠囊組男13例，女21例，年齡（66.40±13.70）歲。氯吡格雷組男16例，女18例，年齡（66.40±14.20）歲。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 定義 氯吡格雷抵抗是指服用氯吡格雷后的ADP誘導(dǎo)的最大血小板聚集率比服藥前下降≤10%[3]，即血小板聚集抑制率△A：治療前血小板聚集率（Apre）－治療后血小板聚集率（Apost），△A≤10%時認(rèn)為存在氯吡格雷抵抗；△A為負(fù)值即△A＜0時，考慮治療后血小板活性比治療前增高，亦認(rèn)為存在氯吡格雷抵抗。

1.3 干預(yù)方法 氯吡格雷加復(fù)方川芎嗪膠囊組使用氯吡格雷75mg，每天1次；復(fù)方川芎嗪膠囊5粒，每天兩次。氯吡格雷組單服用氯吡格雷75mg，每天1次。兩組患者均干預(yù)2周后抽血復(fù)查血小板聚集率，68例患者無一例退出研究。

1.4 儀器及檢測方法 采用CHRONO－LOG型雙道血小板聚集儀，入選患者于服氯吡格雷前及服藥后24h分別測定ADP濃度20μmol／L誘導(dǎo)的血小板聚集率。根據(jù)用藥前后測得的血小板聚集率計(jì)算血小板聚集抑制率（△A）。

2 結(jié) 果

ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率在氯吡格雷加復(fù)方川芎嗪膠囊組干預(yù)前后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；而單用氯吡格雷組干預(yù)前后與無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組干預(yù)前后血小板聚集率（±s） %

表1 兩組干預(yù)前后血小板聚集率（±s） %

組別 干預(yù)前 干預(yù)前 下降值復(fù)方川芎嗪膠囊組 37.88±7.30 28.30±6.569.58±8.50氯吡格雷組35.69±7.83 36.75±7.50 －1.09±7.46

3 討 論

氯吡格雷是一種抑制ADP與血小板表面受體結(jié)合的噻吩吡啶類抗血小板藥物，在體外無活性，口服后需經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系轉(zhuǎn)化產(chǎn)生具有活性的代謝物[3]，其活性代謝物可選擇性地、不可逆地與血小板膜表面的ADP受體結(jié)合，抑制血小板聚集，降低P選擇素的表達(dá)，抑制血小板的活化[4]。此藥已廣泛用于ACS及PCI術(shù)中、術(shù)后的抗血栓治療。但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，有些患者存在氯吡格雷抵抗，可能與遺傳因素有關(guān)，部分人群的血小板P2Y12受體數(shù)目上調(diào)，導(dǎo)致氯吡格雷無法充分與P2Y12受體結(jié)合，從而無法全面抑制GPⅡb／Ⅲa受體的激活[5]。另外與肝臟CYP450酶活性的改變有關(guān)，氯吡格雷經(jīng)過CYP450的作用變成活性代謝物的環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，可能導(dǎo)致氯吡格雷抗血小板聚集效果的下降。其三與藥物相互作用有關(guān)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為[6]，血瘀證廣泛存在于心腦動脈血栓性疾病的發(fā)病過程中，是最常見的致病因素。嚴(yán)威等[7]研究認(rèn)為血瘀證可能為氯吡格雷抵抗的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制。復(fù)方川芎嗪膠囊主要成分為川芎、當(dāng)歸，具有活血化瘀、通脈止痛功效。川芎嗪化學(xué)結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪（tetram－ethylpyrazine，TMP）。TMP主要通過清除自由基，提高機(jī)體抗氧化酶活性、鈣拮抗及改善血小板血栓素A2（TXA2）／前列環(huán)素（PGI2）平衡等途徑，而發(fā)揮其保護(hù)心肌超微結(jié)構(gòu)、減輕心肌損傷、改善心功能、抑制血小板聚集和血栓形成等作用。本研究中，對CR患者加用復(fù)方川芎嗪膠囊后血小板聚集率明顯降低。復(fù)方川芎嗪膠囊可增加氯吡格雷抵抗患者對氯吡格雷的敏感性，改善ACS患者血小板聚集率，降低氯吡格雷抵抗，降低ACS患者死亡、急性心肌梗死事件的發(fā)生率。目前氯吡格雷抵抗尚無公認(rèn)有效的處理方法，復(fù)方川芎嗪膠囊干預(yù)氯吡格雷抵抗，安全有效。

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