左西孟旦治療重度心力衰竭療效及安全性觀察

姜海濤，張 健，王 強(qiáng)

隨著我國(guó)人口老齡化，各種診治水平的提高，心力衰竭患病率逐漸增長(zhǎng)。在我國(guó)治療心力衰竭的藥物包括正性肌力藥物、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制等。但臨床上應(yīng)用的傳統(tǒng)正性肌力藥物缺乏長(zhǎng)期降低死亡率的證據(jù)，有些藥物長(zhǎng)期應(yīng)用甚至增加死亡率[1]。最近一種新的正性肌力藥左西孟旦引起人們的關(guān)注，國(guó)外報(bào)道左西孟旦能改善心衰癥狀、降低心律失常及嚴(yán)重的心肌缺血事件、降低死亡率[2－4]。左西孟旦選擇性與心肌肌鈣蛋白的原未端結(jié)合，穩(wěn)定心肌鈣蛋白，增強(qiáng)心肌收縮力，但不會(huì)提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，對(duì)心率影響小，心肌耗氧量無(wú)明顯增加，有開放鉀離子通道的作用，同時(shí)還具有抗缺血及血管擴(kuò)張的作用。國(guó)外多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明[2－4]，心力衰竭患者使用左西孟旦后可顯著改善癥狀，提高每搏心輸出量（SV）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），降低死亡率。本研究以多巴酚丁胺為對(duì)照，評(píng)價(jià)左西孟旦注射液對(duì)重度心力衰竭患者的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇北京阜外心血管病醫(yī)院2010年10月—2012年8月住院符合條件的220例重度心力衰竭患者，按照1∶1的分配原則隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組110例，對(duì)照組110例，分別接受左西孟旦和多巴酚丁胺治療，兩組患者年齡、性別、身高、體重、疾病構(gòu)成均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 入選條件 年齡≥18歲且≤75歲；病程和性別不限；明確的左心室收縮功能不全，紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)或Killip分級(jí)；超聲心動(dòng)圖證實(shí)LVEF＜40%；采用常規(guī)治療效果不佳者；心肌梗死5d內(nèi)出現(xiàn)急性肺水腫患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重原發(fā)性瓣膜病變，心包疾??；有癥狀的原發(fā)性肺部疾病，需長(zhǎng)期茶堿、激素治療；嚴(yán)重心律失常；收縮壓≤90mmHg或≥180mmHg；肝腎功能不全；心源性休克、血容量不足或不能用血管擴(kuò)張劑；3個(gè)月內(nèi)曾參加其他臨床研究者，除外嚴(yán)重肝、腎功能異常及有左西孟旦禁忌證者。

1.4 方法 兩組在入院用藥前測(cè)SV、LVEF，均常規(guī)給予抗心衰治療，包括去除誘發(fā)因素、限制水鹽攝入、休息、治療原發(fā)病，給予血管擴(kuò)張劑及利尿劑等。治療組加用左西孟旦（齊魯制藥有限公司）加生理鹽水后微泵靜脈推注，先（10～20）μg／（kg·min），繼以（0.1～0.2）μg／（kg·min）維持靜脈推注，監(jiān)測(cè)血壓、心率，如血壓繼續(xù)下降至90mmHg以下或出現(xiàn)頭痛、頭昏、煩躁、嘔吐等明顯不良反應(yīng)時(shí)則減量。對(duì)照組加用多巴酚丁胺（上海第一生化藥業(yè)有限公司）加生理鹽水后微泵靜脈推注（5～10）μg／（kg·min），監(jiān)測(cè)心率大于100次／min時(shí)減量。兩組均24h停藥同時(shí)監(jiān)測(cè)生命體征。觀察呼吸困難癥狀及肺部啰音、頸靜脈怒張、肝大、下肢水腫和乏力等體征；試驗(yàn)結(jié)束行實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖、超聲心動(dòng)圖測(cè)LVEF及SV。

1.5 觀察指標(biāo) 療效判定：用藥后24h癥狀、體征較用藥前明顯好轉(zhuǎn)，同時(shí)符合以下任何一項(xiàng)為有效：①LVEF較治療前增加≥25%或恢復(fù)正常；②SV較治療前增加≥25%或恢復(fù)正常；上述指標(biāo)有改善但變化幅度＜25%為進(jìn)步。呼吸困難及全身臨床癥狀評(píng)估分為明顯好轉(zhuǎn)、好轉(zhuǎn)、無(wú)變化、惡化、明顯惡化共5個(gè)級(jí)別，統(tǒng)計(jì)過(guò)程中其評(píng)分為1分～5分。安全性參數(shù)包括患者退出試驗(yàn)、不良事件發(fā)生率、生命體征、心電圖及實(shí)驗(yàn)室檢查等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血脂，電解質(zhì)及血糖。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件處理。采用t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 綜合療效分析 試驗(yàn)組臨床有效率為34.5%，進(jìn)步率為44.5%，無(wú)效率為20.9%；對(duì)照組臨床有效率為16.4%，進(jìn)步率為40.1%，無(wú)效率為43.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組臨床獲益率為79.1%（87／110），對(duì)照組為56.3%（62／110），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療24h后，試驗(yàn)組對(duì)呼吸困難及全身臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)率24.4%，總有效率66.4%；對(duì)照組明顯好轉(zhuǎn)率10.9%，總有效率40.0%。兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 試驗(yàn)組與對(duì)照組療效指標(biāo)比較 例

2.2 對(duì)心功能指標(biāo)的療效分析 ①兩組對(duì)LVEF改善的療效分析：試驗(yàn)組治療前和治療后24hLVEF均值分別為30.5%、38.9%，治療后較治療前上升8.4%；對(duì)照組治療前和治療后24 h LVEF均值分別為31.1%、37.1%，治療后較治療前上升6.0%；兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。②兩組SV改善療效分析：試驗(yàn)組治療前和治療后24hSV值分別為61.8%、76.8%，上升了15.0%；對(duì)照組治療前和治療后24hSV值分別為62.4%、69.1%，治療后較治療前上升了6.7%，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 安全性分析 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13例 （11.8%）和26例（23.6%），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中試驗(yàn)組有5例患者因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)，2例低血壓，1例心室顫動(dòng)，2例低血鉀和胸痛；對(duì)照組11例患者因不良反應(yīng)中止試驗(yàn)，5例心悸，4例心動(dòng)過(guò)速，2例有消化道癥狀。以上患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療均得到緩解。左西孟旦組不良反應(yīng)主要為低血壓、低血鉀及室性早搏等。

3 討 論

Framingham研究顯示，心力衰竭診斷后2年死亡率男性為37%，女性為33%。但臨床上傳統(tǒng)正性肌力藥物，如β受體激動(dòng)劑和磷酸二酯酶抑制劑，長(zhǎng)期應(yīng)用能增加心肌耗氧量，影響心肌舒張，誘發(fā)心律失常，增加患者的病死率。左西孟旦是新一代強(qiáng)心藥物鈣增敏劑，其藥理作用有：①正性肌力作用。左西孟旦與心肌肌鈣蛋白c（Tnc）結(jié)合，改變了原肌凝蛋白的分子結(jié)構(gòu)，肌纖蛋白和橫橋相互結(jié)合受阻，使心肌纖維收縮。②擴(kuò)張血管作用。左西孟旦通過(guò)激活血管平滑肌上ATP敏感的K通道開放，細(xì)胞膜超極化，抑制鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣減少，血管擴(kuò)張。左西孟旦除正性肌力作用外，還具有擴(kuò)血管、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、抗炎、抗凋亡、抗心肌頓抑作用[5]，左西孟旦不影響心率，心肌耗氧量未見明顯增加，具有獨(dú)特的雙重作用模式，能增加心臟輸出，并使血管擴(kuò)張，改善心臟泵血功能并不增加心率，改善冠脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)[6]。左西孟旦Ⅲ期臨床LIPO試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，左西孟旦組達(dá)到評(píng)價(jià)終點(diǎn)患者占28%，與之相對(duì)照，多巴酚丁胺組占15%。本研究采用癥狀、心功能綜合指標(biāo)療效評(píng)價(jià)，作為重度心力衰竭的急性期治療，靜脈藥用24h后左西孟旦組臨床有效率為33.5%，多巴酚丁胺組臨床有效率為16.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左西孟旦的安全性高于多巴酚丁胺及磷酸二酯酶抑制劑。頭痛、低血壓是較常見的不良反應(yīng)，且常發(fā)生在大劑量應(yīng)用時(shí)，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦不增加惡性心律失常的發(fā)生率。其他不良反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)速以及血鉀、血紅蛋白降低，這些反應(yīng)可能繼發(fā)于血管擴(kuò)張和神經(jīng)內(nèi)分泌激活。本研究顯示類似結(jié)果，左西孟旦注射液治療重度心力衰竭，安全性及患者耐受性良好。

本研究結(jié)果顯示，左西孟旦注射液治療重度心力衰竭療效確切，可明顯改善呼吸困難等癥狀體征，提高心功能指標(biāo)，改善血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和降低死亡率。與多巴酚丁胺相比，不良反應(yīng)發(fā)性率較低，安全性及患者耐受性良好，將來(lái)有望替代傳統(tǒng)正性肌力藥物，成為重度心力衰竭治療的主要藥物。

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