硫酸阿米卡星注射液生產(chǎn)工藝研究

來(lái)萍利，王 麗

(1.西安阿房宮制藥有限公司，陜西 西安 710018;2.陜西省安康市食品藥品檢驗(yàn)所，陜西 安康 725000)

硫酸阿米卡星為半合成氨基苷類抗生素，抗菌譜與慶大霉素相似，對(duì)金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌及變形桿菌等均有效，對(duì)其他氨基苷類抗生素耐藥菌株亦有效，臨床上主要用于敏感菌所致腎盂腎炎、尿路感染、呼吸道及肺部感染、敗血癥等。筆者對(duì)其注射液的工藝進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

Ultimate 3000型高效液相色譜儀，Chromeleon工作站(美國(guó)戴安公司);AG285型電子分析天平(瑞士梅特勒托利多儀器有限公司);pHS－3C型精密酸度計(jì)(上海大普儀器有限公司)。阿米卡星對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)為130335－200204);雜質(zhì)A對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)為130553－200501);鄰苯二甲酸鹽標(biāo)準(zhǔn)緩沖液，硼砂標(biāo)準(zhǔn)緩沖液，甲苯(天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司);氯化鈷、硫酸銅(鄭州天邦化工有限公司);重鉻酸鉀(天津市萬(wàn)盛化工有限公司);磷酸二氫鉀(蘇州日出化工有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方及工藝

2.1.1 處方組成[1]

硫酸阿米卡星100 g(1億單位)，焦亞硫酸鈉(抗氧劑)2 g，枸櫞酸鈉(絡(luò)合劑)1 g，10%硫酸(調(diào)pH)適量，活性炭(吸附熱原及除雜)0.3 g，氮?dú)?空氣置換，抗氧保護(hù))持續(xù)，注射用水(溶劑)加至1 000 mL。

2.1.2 工藝過(guò)程

生產(chǎn)過(guò)程中配制、過(guò)濾、管道等所有與藥液接觸的開(kāi)放表面，按以下方法處理:配制1%NaOH溶液→洗滌或泡5 min→注射用水清洗至中性;用輔料液(按處方但不含主藥)淋洗，注射用水清洗至中性→排干其內(nèi)部積水;取約20%～30%處方量的注射用水，置40×104mL的濃配罐內(nèi)，持續(xù)通氮?dú)?直至濃配結(jié)束)15 min飽和。開(kāi)啟攪拌，分別取預(yù)先按處方量準(zhǔn)確稱量的硫酸阿米卡星(折算)、焦亞硫酸鈉、枸櫞酸鈉，分別依次投入濃配罐內(nèi)，慢慢打開(kāi)蒸氣加熱，使之充分溶解，加入處方量的針用活性炭吸附30 min，開(kāi)冷卻水，降溫至60℃以下，關(guān)閉冷卻水，停止攪拌，開(kāi)泵，開(kāi)閥門，將藥液砂濾棒脫炭后輸入40×104mL稀配罐內(nèi)。輸入完藥液后，通過(guò)濃配至稀配罐管路向稀配罐中加注射用水至處方量，持續(xù)通氮?dú)?直至灌封結(jié)束)，開(kāi)啟攪拌，同時(shí)打開(kāi)稀配泵循環(huán);15 min后取樣測(cè)定藥液含量、pH，檢查顏色、澄明度;合格后，開(kāi)泵，開(kāi)閥門，經(jīng)粗濾并經(jīng)0.45 μm微孔濾芯精濾后，進(jìn)入自動(dòng)液位控制裝置里的錐形瓶(具蓋并氮?dú)獗Ｗo(hù))內(nèi)，供充氮灌封，經(jīng)100℃熱壓滅菌30 min，全檢合格，即得。

2.2 工藝研究

2.2.1 抗氧劑用量考察

取約20% ～30%處方量的新鮮注射用水，置容器中，持續(xù)通氮?dú)怙柡?5 min，充分?jǐn)嚢?，分別取預(yù)先按處方量準(zhǔn)確稱量的硫酸阿米卡星、焦亞硫酸鈉、枸櫞酸鈉分別依次投料，加熱攪拌，使充分溶解，加入處方量的針用活性炭，吸附30 min，降溫至60℃以下，將藥液用單芯砂濾棒脫炭后輸入稀配容器內(nèi);輸入完藥液后，加注射用水至處方量，持續(xù)通氮?dú)?直至灌封結(jié)束)，攪拌均勻后取樣測(cè)定藥液含量和調(diào)pH(5.2～5.8)，檢查顏色和澄明度;合格后，經(jīng)粗濾并經(jīng)0.45 μm微孔濾芯精濾后，進(jìn)入自動(dòng)液位控制裝置里的錐形瓶(具蓋并氮?dú)獗Ｗo(hù))內(nèi)，供充氮灌封，經(jīng)滅菌，即得。按加入焦亞硫酸鈉量(W/V)的不同，同法操作，照硫酸阿米卡星注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[1]方法檢驗(yàn)澄明度、色澤、pH及含量(標(biāo)示含量)。結(jié)果見(jiàn)表1?？梢?jiàn)，焦亞硫酸鈉用量對(duì)制劑的澄明度、pH及含量基本無(wú)影響，隨著用量的減少(＜0.10%)，制劑的色澤雖符合規(guī)定但有加深趨勢(shì)，且阿米卡星含量也略有降低。因此，考慮選擇抗氧劑焦亞硫酸鈉用量為0.20%。

表1 抗氧劑用量考察結(jié)果

2.2.2 絡(luò)合劑用量考察

按加入枸櫞酸鈉量(W/V)的不同，按2.2.1項(xiàng)下方法操作，制得樣品，照硫酸阿米卡星注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法檢驗(yàn)澄明度、外觀色澤、pH及含量。結(jié)果見(jiàn)表2?？梢?jiàn)，枸櫞酸鈉用量對(duì)制劑的澄明度基本無(wú)影響，但隨著用量的減少，制劑的色澤雖符合規(guī)定但略有加深趨勢(shì)，且pH及含量略有降低。因此，考慮選擇絡(luò)合劑枸櫞酸鈉用量為0.10%。

表2 絡(luò)合劑用量考察結(jié)果

2.2.3 活性炭用量考察[2－3]

按加入活性炭最(W/V)的不同，按2.2.1項(xiàng)下方法操作，制得樣品，照硫酸阿米卡星注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方法檢驗(yàn)澄明度、色澤、熱原及含量。結(jié)果見(jiàn)表3。可見(jiàn)，活性炭用量對(duì)制劑的澄明度、熱原檢查均無(wú)明顯影響;隨著活性炭用量的減少，制劑的色澤雖符合規(guī)定但略有加深趨勢(shì);隨著活性炭用量的增加，主藥含量略有降低趨勢(shì)。綜合考慮，選擇活性炭的用量為0.03%。

表3 活性炭用量考察結(jié)果

3 討論

硫酸阿米卡星的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易被氧化，故一般在處方中添加了抗氧劑，以增加注射劑的穩(wěn)定性。對(duì)于不同焦亞硫酸鈉用量的產(chǎn)品，通過(guò)考察外觀色澤、pH、含量及澄明度，結(jié)果顯示，抗氧劑焦亞硫酸鈉的用量在0.20%時(shí)，硫酸阿米卡星注射液的生產(chǎn)工藝較穩(wěn)定。

pH是硫酸阿米卡星注射液的一項(xiàng)重要質(zhì)量指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定應(yīng)為4.0～7.0。為了在整個(gè)生產(chǎn)工藝過(guò)程中保持pH穩(wěn)定，一般在處方中添加弱酸鹽調(diào)節(jié)pH。考察了不同枸櫞酸鈉用量的產(chǎn)品外觀色澤、含量、澄明度及pH，結(jié)果顯示，枸櫞酸鈉用量為0.10%時(shí)，硫酸阿米卡星注射液的生產(chǎn)工藝較穩(wěn)定。

為了提高產(chǎn)品質(zhì)量，往往采用活性炭吸附原輔料中的雜質(zhì)、色素、熱原及改善澄明度?？疾炝瞬煌昧康幕钚蕴繉?duì)產(chǎn)品含量及澄明度的影響，當(dāng)活性炭用量為0.03%時(shí)，硫酸阿米卡星注射液的生產(chǎn)工藝較穩(wěn)定。

[1]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010:984.

[2]岳臣軒，張清升，曹志才.乙酰谷酰胺葡萄糖注射液工藝研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2008，17(8):44 －45.

[3]王洪萍，黃 璐，耿海明，等.硫酸慶大霉素注射液處方和工藝研究[J].中國(guó)藥業(yè)，2011，20(4):48.