α－硫辛酸、前列腺素E1、甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床觀察1）

盧 斌，許一新，崔煥煥，馬 健，王 堅(jiān)

微血管病變、神經(jīng)營養(yǎng)障礙等因素有關(guān)，臨床上常用改善微循環(huán)、神經(jīng)修復(fù)等藥物治療，效果并不滿意。近些年研究發(fā)現(xiàn)長期高血糖導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷是包括DPN在內(nèi)的多種糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機(jī)制，改善氧化應(yīng)激狀態(tài)能有效防治糖尿病慢性并發(fā)癥［1，2］。α－硫辛酸作為一種強(qiáng)有力的抗氧化劑，臨床應(yīng)用越來越廣泛。我院應(yīng)用α－硫辛酸聯(lián)合前列腺素E1、甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變?nèi)〉煤芎玫寞熜?，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2012年3月—2012年9月在我科住院的2型糖尿病合并DPN的患者60例。糖尿病符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)：四肢感覺異常、麻木、疼痛；跟膝腱反射減退或消失；肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；排除顱腦病變、脊椎病變、乙醇或藥物中毒等所致的周圍神經(jīng)病變。隨機(jī)分成兩組。硫辛酸組30例，男13例，女17例；年齡（59.6±7.8）歲；糖尿病病程（8.7±3.5）年。對(duì)照組30例，男14例，女16例；年齡（60.8±6.9）歲；糖尿病病程（8.6±4.2）年。兩組性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 所有患者均采用飲食控制及注射胰島素控制血糖在達(dá)標(biāo)水平（空腹血糖＜7.0mmol／L，餐后2h血糖＜10.0 mmol／L）。治療期間均停用其他改善血循環(huán)和影響神經(jīng)傳導(dǎo)的藥物。對(duì)照組予前列腺素E1（北京泰德，商品名凱時(shí)）10μg加入生理鹽水100mL中靜脈輸注，每日1次；甲鈷胺（衛(wèi)材藥業(yè)，商品名彌可保）1mg加入生理鹽水100mL中靜脈輸注，每日1次。硫辛酸組在對(duì)照組用藥的基礎(chǔ)上給予α－硫辛酸（德國STADA公司，商品為奧利寶）600mg加入生理鹽水250mL中靜脈輸注，每日1次。兩組療程均為14d。

1.3 觀察指標(biāo) 治療期間監(jiān)測(cè)空腹及餐后2h血糖、肝腎功能、血尿常規(guī)，觀察記錄患者的感覺異常、疼痛等癥狀及神經(jīng)體統(tǒng)體征，周圍神經(jīng)病變癥狀采用“神經(jīng)病變主覺癥狀問卷”（total symptoms score，TSS）進(jìn)行評(píng)估，分別于治療前后對(duì)下肢及足部麻木、感覺異常、灼熱感、刺痛4項(xiàng)癥狀的嚴(yán)重程度（無、輕度、中度、重度）和發(fā)生頻率（偶爾、經(jīng)常、幾乎持續(xù)）進(jìn)行評(píng)分，分別計(jì)為0～3.66分。治療前后分別測(cè)量正中神經(jīng)、腓淺神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺傳導(dǎo)速度（SNCV）。治療前后分別抽取患者空腹靜脈血，分離單個(gè)核細(xì)胞，提取DNA，通過ELISA方法檢測(cè)8－羥基脫氧鳥苷（8－OHdG）的含量。并觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肢體麻木、疼痛等感覺障礙癥狀消失，腱反射明顯好轉(zhuǎn)或恢復(fù)正常，深淺感覺明顯改善或恢復(fù)正常，MNCV和SNCV傳導(dǎo)速度增加5m／s以上或恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀減輕，深淺感覺較前敏感；肢體麻木、疼痛癥狀減輕，MNCV和SNCV傳導(dǎo)速度較前增加5m／s以下；無效：臨床癥狀未改善，腱反射、深淺感覺及肌電圖無變化。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，臨床療效比較用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較（見表1）

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有增加（P＜0.05），但硫辛酸組治療后神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加更明顯 （P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化（±s）m／s

表2 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化（±s）m／s

組別 n MNCV腓淺神經(jīng) 正中神經(jīng)SNCV腓淺神經(jīng) 正中神經(jīng)對(duì)照組 治療前 30 43.6±5.2 37.7±4.1 38.9±3.2 37.2±3.8治療后 30 48.6±3.81） 42.5±4.71） 44.3±4.51） 41.4±4.81）硫辛酸組 治療前 30 42.4±3.7 35.6±3.6 40.5±4.3 36.8±4.2治療后 30 52.3±5.41）2） 47.4±5.11）2） 49.5±5.21）2） 45.6±4.41）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0.05

2.3 兩組治療前后TSS各項(xiàng)評(píng)分及總分比較 治療前兩組各項(xiàng)評(píng)分和總分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組疼痛、麻木、燒灼感、感覺異常評(píng)分及總分較治療前均有所下降（P＜0.05）；且治療后硫辛酸組TSS各項(xiàng)評(píng)分和總分下降更顯著 （P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組治療前后TSS各項(xiàng)評(píng)分及總分變化（±s） 分

表3 兩組治療前后TSS各項(xiàng)評(píng)分及總分變化（±s） 分

組別 n 疼痛 麻木 燒灼感 感覺異常 總分對(duì)照組 治療前 30 2.96±0.39 2.73±0.49 2.53±0.42 2.46±0.42 10.22±0.77治療后 30 1.79±0.361） 1.59±0.541） 1.96±0.511） 1.83±0.391） 7.18±0.931）硫辛酸組 治療前 30 2.99±0.42 2.79±0.48 2.63±0.82 2.49±0.51 10.91±1.26治療后 30 1.26±0.261）2） 0.97±0.551）2） 1.09±0.441）2） 1.13±0.671）2） 4.46±1.061）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0.05

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 硫辛酸組治療后8－OHdG水平較治療前下降，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組也有下降，但與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組8－OHdG水平比較（±s） mg／L

表4 兩組8－OHdG水平比較（±s） mg／L

組別 n 治療前 治療后對(duì)照組 30 3.67±1.82 3.28±1.45硫辛酸組 30 3.74±1.26 2.53±1.381）2）與同組治療前比較，1）P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0.05

2.5 不良反應(yīng) 對(duì)照組有1例患者出現(xiàn)頭昏；硫辛酸組有1例出現(xiàn)惡心，1例出現(xiàn)頭昏，未予特殊處理，1d～3d后緩解，各組治療前后肝、腎功能及血、尿常規(guī)均無明顯異常，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。其主要病理改變是神經(jīng)纖維發(fā)生節(jié)段性脫髓鞘改變，確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為是在糖代謝紊亂的基礎(chǔ)上，多種因素共同作用的結(jié)果，與高血糖引起的代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)障礙、氧化應(yīng)激等有關(guān)。目前尚缺乏療效顯著的治療手段，良好的血糖控制是治療基礎(chǔ)，臨床上常用改善微循環(huán)、神經(jīng)修復(fù)藥物聯(lián)合治療。

前列腺素E1是一種較強(qiáng)的血管擴(kuò)張劑，通過激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶依賴的蛋白激酶活化，起到擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、增加紅細(xì)胞變形能力的作用，從而改善微循環(huán)，增加組織的血流灌注，有效地改善糖尿病患者的神經(jīng)缺血缺氧狀況。凱時(shí)注射液系前列腺素E1脂微球制劑，在體內(nèi)吞噬細(xì)胞等作用之下釋放前列腺素E1，可有效改善神經(jīng)病變的癥狀與神經(jīng)傳導(dǎo)速度。甲鈷胺是維生素B12甲基化活性制劑，是蛋氨酸合成酶的輔酶，在核酸、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝中起重要作用，其作用機(jī)制是通過甲基轉(zhuǎn)化反應(yīng)促進(jìn)DPN病變髓鞘的形成，促進(jìn)軸突再生和運(yùn)輸功能，修復(fù)損傷的神經(jīng)組織，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度。以往在治療DPN時(shí)常常聯(lián)合應(yīng)用前列地爾和甲鈷胺，可以改善DPN患者癥狀，但療效并不令人滿意，提示通過改善循環(huán)、修復(fù)神經(jīng)來治療周圍神經(jīng)病變有一定缺陷。近年來研究發(fā)現(xiàn)，高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。體內(nèi)高血糖狀態(tài)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮等活性氧生成增多，其能破壞組織蛋白、脂肪、核酸，同時(shí)產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物使氧化損傷效應(yīng)進(jìn)一步放大，并且氧化應(yīng)激可以通過多元醇和己糖胺通路、糖基化終末產(chǎn)物形成、蛋白激酶C激活和轉(zhuǎn)錄因子（NF－κB）激活等途徑導(dǎo)致DPN發(fā)生。因此抗氧化劑在DPN治療中的作用日益受到重視［3，4］。

α－硫辛酸是已知天然抗氧劑中效果最強(qiáng)的一種，具有雙重的氧化還原作用，能清除多種氧化應(yīng)激產(chǎn)物，改善線粒體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，有效保護(hù)多種細(xì)胞；可以整合體內(nèi)鐵、銅等金屬離子；再生谷胱甘肽、維生素C、維生素E、硫氧化蛋白等其他抗氧化劑，阻抑神經(jīng)內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)；調(diào)節(jié)一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管舒張，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量；通過提高神經(jīng)Na－KATP酶活性，使得周圍神經(jīng)能量消耗的主要通路恢復(fù)，加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度。通過上述機(jī)制，α－硫辛酸能夠改善DPN癥狀［5］。以往多項(xiàng)國內(nèi)、外臨床試驗(yàn)證實(shí)，α－硫辛酸治療能改善DPN的神經(jīng)癥狀，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度［6，7］。本研究結(jié)果顯示，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者應(yīng)用前列地爾、甲鈷胺治療后，其臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有不同程度的改善，但效果并不令人滿意。聯(lián)用α－硫辛酸后療效較高，治療組神經(jīng)傳導(dǎo)速度均有明顯的改善，TSS評(píng)分明顯下降，與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

氧化應(yīng)激可造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA的氧化損傷，8－OHdG作為DNA氧化損傷產(chǎn)物已被公認(rèn)為最能反映體內(nèi)DNA氧化損傷程度的生物標(biāo)志物［8］。本研究通過檢測(cè)血8－OHdG含量來了解DPN患者體內(nèi)DNA氧化損傷程度，同時(shí)研究α－硫辛酸抗氧化治療對(duì)DNA氧化損傷的影響。結(jié)果顯示α－硫辛酸治療后患者8－OHdG水平下降，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示α－硫辛酸能抗氧化應(yīng)激，其對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療作用與其抗氧化應(yīng)激能力有關(guān)。以往研究發(fā)現(xiàn)α－硫辛酸的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐和眩暈等，程度較輕且多為暫時(shí)性反應(yīng)，呈劑量依賴性，多見于1 200mg組及1 800mg組，而600mg組與安慰劑組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示風(fēng)險(xiǎn)－效益比最佳的給藥劑量為600mg／d［9］。本研究中用藥前后肝、腎功能及血、尿常規(guī)均無異常變化，提示α－硫辛酸具有良好的安全性。

綜上所述，聯(lián)合應(yīng)用α－硫辛酸、前列腺素E1及甲鈷胺治療DPN，能明顯改善DPN患者的臨床癥狀及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，減輕氧化應(yīng)激，且不良反應(yīng)少，療效優(yōu)于前列地爾及甲鈷胺組。

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