抗栓藥物聯(lián)合應(yīng)用治療糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛

沈秀云，夏 禹，趙苗苗

糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛 （unstable angina pectoric，UAP）病情嚴(yán)重，可惡化為急性心肌梗死或猝死。為此，筆者觀察了糖尿病合并UAP患者聯(lián)合應(yīng)用抗栓治療前后心絞痛發(fā)作頻率與持續(xù)時間、硝酸甘油用量、心電圖缺血等的變化以及出血風(fēng)險，旨在探討聯(lián)合抗栓治療糖尿病合并UAP的療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2010￣06—2011￣06住院的2型糖尿病合并UAP患者（均符合UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)）[1]170例。男88例，女82例；年齡40～79歲。選入標(biāo)準(zhǔn)：①空腹血糖<8 mmol/L，餐后2 h血糖<9 mmol/L；②年齡<80歲；③血壓控制良好 （BP<180/110 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）； ④無凝血功能障礙或血小板計數(shù)不低于100×109/L；⑤近6個月內(nèi)無腦出血病史；⑥無嚴(yán)重貧血（血紅蛋白高于90 g/L）；⑦無嚴(yán)重肝腎功能低下；⑧心功能分級Ⅲ級以上?；颊咝慕g痛發(fā)作時常規(guī)心電圖均有ST段壓低、T波倒置、低平或雙向改變包括心電圖偽改善，部分患者心電圖出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯。

1.2 治療方法 所有患者均在糖尿病治療的基礎(chǔ)上選擇性給予硝酸酯類、β-受體阻滯劑、長效鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類或血管緊張素受體拮抗劑類、他汀類藥物、貝特類藥物、醛固酮受體拮抗劑等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上加用拜阿司匹林（德國拜耳公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字 J20080078）0.3 g/d，1 d后改為 0.1 g/d， 氯吡格雷 （商品名：泰嘉，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000542）75 mg/d，療程3個月。低分子肝素（商品名：博璞青，天津紅日藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000706）4000 U，1 次/12 h，腹壁皮下注射，療程 7～10 d。觀察出血情況及肝腎功能、血小板計數(shù)、血漿凝血酶原時間、活化部分凝血酶原時間；3個月內(nèi)的心血管事件發(fā)生情況。

1.3 療效判斷 顯效：心絞痛發(fā)作 （包括發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間）或硝酸甘油用量減少80%以上；有效：心絞痛發(fā)作或硝酸甘油用量減少50%～80%；無效：心絞痛發(fā)作或硝酸甘油用量減少＜50%。心電圖恢復(fù)至正常范圍或ST段的降低，經(jīng)治療后回升0.05 mv以上，或主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波變淺，由平坦變?yōu)橹绷?，或房室及室?nèi)傳導(dǎo)阻滯改善者，為有效；心電圖基本與治療前相同為無效。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 經(jīng)過三聯(lián)抗栓治療2周療效顯示：①心絞痛的改善：顯效129例，有效34例，退出7例；總有效率95.9%；②心電圖的改善情況：顯效119例，有效35例，退出7例；總有效率90.6%。

2.2 心絞痛發(fā)作及硝酸甘油用量情況 治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時間及硝酸甘油用量情況比較見表1，治療前后比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。

表 1 170例UAP患者治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量s）

表 1 170例UAP患者治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量s）

注：與治療前比較，*P<0.01

硝酸甘油用量（mg/d）治療前 5.89±1.45 9.57±1.92 6.73±1.74治療后 1.80±0.90 1.33±1.28 2.33±1.19*組別 心絞痛發(fā)作次數(shù)（次/d）心絞痛持續(xù)時間（min/次）

2.3 出血情況及不良反應(yīng)觀察 170例中有3例在開始治療時出現(xiàn)腹脹、惡心等癥狀，改為餐后服藥后癥狀逐漸減輕。齒齦出血1例，黑便2例，皮膚瘀斑3例，腹部注射處瘀斑5例，退出7例。不良反應(yīng)發(fā)生率6.5%。全組患者未發(fā)生泌尿道、呼吸道及顱內(nèi)出血；患者肝腎功能、血小板計數(shù)（PLT）、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（ATPP）等在治療前后均無明顯變化。隨訪3個月再發(fā)心絞痛住院8例，無急性心肌梗死和猝死發(fā)生。心臟事件發(fā)生率為4.7%。

3 討論

糖尿病合并冠心病心絞痛，其血管病變會更嚴(yán)重、更彌漫、受累血管更多[2]。不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病機制可能為不穩(wěn)定斑塊破裂、血小板粘附聚集、凝血因子激活和炎癥觸發(fā)導(dǎo)致冠脈不完全栓塞出現(xiàn)嚴(yán)重的心肌缺血缺氧。部分患者冠狀動脈痙攣，斑塊內(nèi)出血等使冠狀動脈狹窄在短時間內(nèi)迅速發(fā)展，但未完全閉塞，導(dǎo)致了不穩(wěn)定的心肌缺血狀態(tài)[3]。內(nèi)皮的功能狀態(tài)和血小板對這些因素起重要作用。血栓形成的關(guān)鍵是血小板活化后的聚集和粘附，血小板的活化和聚集在引發(fā)和加重冠脈血栓形成中起關(guān)鍵作用，所以UAP的治療應(yīng)以抗凝和抗血小板為主[4]?？寡“逅幬锬芊乐蝿用}粥樣硬化和血栓形成，不同抗血小板藥物通過不同部位阻斷血小板的粘附和激活，從而有效地預(yù)防血栓形成。阿司匹林是第一代抗血小板藥物，有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，主要通過不可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶l，阻礙花生四烯酸生成血栓素而發(fā)揮抗血小板作用[5]。氯吡格雷是新型的血小板抑制劑，為二磷酸腺苷（ADP）受體阻滯劑，可非競爭選擇性地與血小板膜表面ADP受體結(jié)合，不可逆性抑制ADP受體，可直接抑制血小板聚集以及抑制凝血酶、膠原等誘導(dǎo)的血小板聚集[6]，因此與血小板結(jié)合后，抑制作用強而持久。阿司匹林和氯吡格雷分別通過阻斷血栓烷介導(dǎo)和ADP介導(dǎo)的聚集通路而抑制血小板聚集，國際大型臨床試驗CRUE及CAPRJE證明氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療急性冠狀動脈綜合征可以降低及預(yù)防心血管復(fù)合終點事件的發(fā)生，盡管部分患者尤其是合并糖尿病者存在阿斯匹林和氯吡格雷抵抗，通過兩者的聯(lián)用增強抗血小板協(xié)同作用，阻斷了其他血小板活化途徑，或增加劑量改善了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。低分子肝素美國心臟病學(xué)會（AHA）/美國心臟協(xié)會（ACC）和 ESC指南對 ACS治療推薦是，在抗血小板治療的基礎(chǔ)上短期使用肝素，優(yōu)于不用肝素。20世紀(jì)80和90年代幾個臨床試驗證實UAP患者聯(lián)合使用肝素和阿司匹林比單獨使用阿司匹林預(yù)防死亡和心肌梗死有優(yōu)勢。Oler及其同事薈萃分析證實阿司匹林加上靜脈使用肝素使死亡和心肌梗死的發(fā)生率降低1/3。低分子肝素比普通肝素有一些潛在的優(yōu)勢。其分子量為4000～6000，為帶陰電荷的糖蛋白，抗凝作用為抗Xa比抗Ila更高的活性，是凝血酶生成減少，不明顯延長活化部分凝血活酶時間，且被血小板因子4中和較少，住院期間不需要檢測活化部分凝血酶原時間（aPTT），也很少增加血管通透性，因此甚少有出血等不良反應(yīng)，故抗栓作用很強，而抗凝作用較弱，出血并發(fā)癥較少，它還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物，激活纖溶酶原，增強纖溶作用[7]。

本文結(jié)果顯示，糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者在雙重抗血小板治療基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療后，臨床療效明顯，心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及硝酸甘油的用量明顯減少，心電圖有明顯的改善，隨訪1個月心臟事件發(fā)生率低，未發(fā)生嚴(yán)重出血和其他不良反應(yīng)，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道相一致[8-10]。筆者認(rèn)為，拜阿司匹林、氯吡格雷和低分子肝素三藥聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同的抗血栓效應(yīng)，進(jìn)一步減少心絞痛發(fā)作，改善臨床癥狀，降低近期心臟事件的發(fā)生率，且安全性良好。

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