衰老中宏、微量元素的變化規(guī)律及其作用機(jī)制

吳一峰 黃河浪(南昌大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)部2009級，江西 南昌 30006)

評價(jià)人體衰老程度，估計(jì)預(yù)期壽命涉及衰老過程中各項(xiàng)指標(biāo)的變化規(guī)律?，F(xiàn)就與衰老相關(guān)的某些宏、微量元素變化規(guī)律及其作用機(jī)制等做一簡要概括。

1 關(guān)于衰老的概念及機(jī)制〔1，2〕

由于衰老的本質(zhì)目前尚未明確，因此，國內(nèi)外至今難以給予衰老明確的定義，只能就現(xiàn)有認(rèn)識提出若干概念，從不同學(xué)科(層面)概括衰老的內(nèi)涵:其一，衰老是機(jī)體發(fā)育成熟后，隨著時間的推移所出現(xiàn)的、多種因素聯(lián)合作用的退行性變化及其功能衰退的過程;其二，衰老是隨著年齡的增長而出現(xiàn)的一系列生理學(xué)和解剖學(xué)方面的變化，個體細(xì)胞、組織、器官功能呈現(xiàn)減退狀態(tài);其三，衰老是機(jī)體對內(nèi)、外環(huán)境適應(yīng)能力減退，使機(jī)體無法經(jīng)常保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性和自我修復(fù)能力減退的狀態(tài);其四，衰老是分子水平上出現(xiàn)微小變化的綜合表現(xiàn)，是基因突變積累的結(jié)果;其五，衰老是機(jī)體的各種功能、感受性及能量都出現(xiàn)退行性變化的積累。概括地說，衰老是機(jī)體內(nèi)外環(huán)境狀況隨時間進(jìn)行性減退，適應(yīng)性和抵抗力降低，是一個自發(fā)的必然過程。

目前衰老的機(jī)制主要有五種學(xué)說:①程序衰老學(xué)說(genetic program theory):認(rèn)為衰老同發(fā)育、生長及成熟相似，均由遺傳所規(guī)定的、按時空順序表達(dá)出來的生命現(xiàn)象。人出生后各器官的生長發(fā)育、恒牙對乳牙的替換、胸腺的發(fā)育和萎縮、月經(jīng)的初潮和閉經(jīng)等等也都是按照一定程序表達(dá)出來的。②錯誤成災(zāi)學(xué)說(error catastrophe theory):細(xì)胞在合成結(jié)構(gòu)蛋白過程中會隨機(jī)發(fā)生錯誤，如果錯誤發(fā)生在酶蛋白的活性中心，則會使酶活性或特異性降低;如果出錯在DNA或RNA聚合酶，則會產(chǎn)生有差錯的DNA或RNA，由此又將帶來新一輪的合成錯誤。如此不斷重復(fù)，將導(dǎo)致錯誤指數(shù)增加，造成錯誤成災(zāi)，使細(xì)胞乃至個體衰老、死亡;③自由基學(xué)說(free radical theory):指衰老過程源于自由基對細(xì)胞及組織的損害。在生物代謝或氧化過程中，自由基不斷產(chǎn)生，并對自身組織發(fā)揮毒性作用;④細(xì)胞凋亡學(xué)說(apoptosis theory):細(xì)胞凋亡與胚胎發(fā)育、維持細(xì)胞數(shù)量恒定、控制細(xì)胞增殖、分化及癌變均有密切關(guān)系。細(xì)胞凋亡受包括B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因(BCL-2)和p53基因在內(nèi)的多種共同調(diào)控，所以也稱程序性死亡;⑤端粒學(xué)說(telomere theory):人的體細(xì)胞的端粒最初的長度大約17 000 bp，每傳代一次，端粒就縮短50～200 bp。當(dāng)端?？s短到2 000～4 000 bp時，正常人雙倍體細(xì)胞就不再進(jìn)行分裂，細(xì)胞受阻于G1期，開始衰老和死亡。

2 與衰老相關(guān)的宏、微量元素

2.1 元素在衰老、抗衰老方面的機(jī)制 衰老是一種生理過程，往往受到各種病理因素的影響，如前所述，與氧自由基過多、端粒不斷縮短及細(xì)胞在合成結(jié)構(gòu)蛋白過程中隨機(jī)發(fā)生的錯誤累積等有關(guān)，即涉及酶、蛋白、自身免疫系統(tǒng)、外界環(huán)境等多個不同層面。在這多個層面中，宏、微量元素可能是一個不可缺失的環(huán)節(jié):它是酶和蛋白的重要組成部分，在信號傳導(dǎo)通路中扮演重要的角色，而外界環(huán)境中的元素卻會對人體健康產(chǎn)生影響。雖然目前還未見十分權(quán)威的文獻(xiàn)來闡述宏、微量元素在衰老、抗衰老過程中的詳細(xì)而完備的機(jī)制，但已有的研究報(bào)告表明它們的確起到了巨大的作用，較為明確的有銅(Cu)、鋅(Zn)、錳(Mn)、硒(Se)、鈣(Ca)、鐵(Fe)等元素。

Cu是構(gòu)成人體多種酶的成分，其主要生理功能與維持正常造血機(jī)能、參與Fe代謝和紅細(xì)胞生成、促進(jìn)結(jié)締組織形成、維護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康、促進(jìn)正常黑色素形成及維護(hù)毛發(fā)正常結(jié)構(gòu)等有關(guān)。此外，它對膽固醇代謝，葡萄糖代謝，心臟功能，免疫功能，激素分泌等也有影響，缺Cu可出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎、色素消失、神經(jīng)改變、糖耐量下降、血清膽固醇增加〔3～5〕。過量的Cu可抑制細(xì)胞膜表面P糖蛋白活性，對細(xì)胞增殖造成影響〔6〕，并可干擾淋巴細(xì)胞DNA復(fù)制〔7〕，同時，Cu、Zn有拮抗和協(xié)同作用，Zn、Fe、Cu、Se共同參與氧化應(yīng)激反應(yīng)〔8〕，Cu+、Zn+可保護(hù)對抗細(xì)胞凋亡磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt等信號傳導(dǎo)通路，還可以穩(wěn)定蛋白質(zhì)，使其不易被氧化，銅鋅超氧化物歧化酶(CuZn-SOD)能夠有效清除超氧化物陰離子自由基(·O－2)〔9～12〕，但Zn含量過高時又可置換某些酶中的Cu或影響Cu吸收〔13〕。

Zn:其有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和基因表達(dá)的作用，能對T細(xì)胞的成熟、活化造成影響，并可能在小鼠胸腺、肝臟、周圍神經(jīng)的老化中起到作用〔9〕;Zn不僅是DNA聚合酶和RNA聚合酶的組成成分，而且還可提高這兩種酶的活性，增強(qiáng)DNA的復(fù)制能力和修復(fù)功能，保護(hù)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性及隔室封閉狀態(tài)，免遭自由基的攻擊和損害，從而延緩細(xì)胞衰老;但高Zn反有抑制免疫功能的毒性〔13〕;缺Zn可影響睪酮和腎上腺皮質(zhì)類固醇的分泌，影響成骨細(xì)胞對骨骼生長的作用〔14，15〕;另外，癌癥病人血清Zn明顯低于正常對照組，補(bǔ)Zn可以增加癌細(xì)胞的凋亡〔16〕。在對不同年齡人群的研究中看到，老年人血清Zn較低，并認(rèn)為與抗氧化能力和免疫功能降低，易患感冒，易患癌癥，味覺減退等現(xiàn)象的發(fā)生有關(guān)，人視網(wǎng)膜Zn含量與年齡呈反比〔17〕。

Mn錳超氧化物歧化酶(Mn-SOD)的組成成分，該酶主要存在于人體肝細(xì)胞、線粒體以及原核細(xì)胞之中，能歧化生理產(chǎn)生和非正常產(chǎn)生的·O－2為H2O2和O2，然后再通過過氧化氫酶(CAT)將H2O2分解成H2O和O2;老年動物體內(nèi)Mn-SOD的含量減少，并認(rèn)為是動物衰老的重要原因之一〔18〕。此外，在角質(zhì)細(xì)胞的自然凋亡中Mn-SOD也起到作用〔19〕。

Se在細(xì)胞中的存在形式有硒代半胱氨酸、硒代蛋氨酸等，也是谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)的組分〔20〕，該酶是人體一個重要的抗衰老酶，發(fā)揮著捕獲自由電子、分解活性氧、滅活自由基反應(yīng)、防止過氧化作用損傷細(xì)胞和機(jī)體的生理功能。當(dāng)體內(nèi)Se含量減少時，早期表現(xiàn)為T4升高和T3降低，繼而T4也下降〔21〕。Se對心血管和心肌具有保護(hù)作用，如通過清除自由基以減少其對心肌的損害、減輕心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載、增加ATP的生成，促進(jìn)心血管系統(tǒng)的能量代謝，改善冠狀動脈血流等，并認(rèn)為血清Se含量與心肌梗死程度相關(guān)，與高密度脂蛋白水平相關(guān)〔22，23〕。同時，Se能促進(jìn)細(xì)胞生長和二倍體細(xì)胞傳代次數(shù)增加，在一定程度上體現(xiàn)了抗衰老作用;此外，Se具有抗腫瘤作用，流行病學(xué)資料表明，人群中血清Se的水平與癌癥死亡率呈負(fù)相關(guān)，動物實(shí)驗(yàn)表明Se有降低致癌劑誘發(fā)的食管癌、胃癌、肝癌、乳腺癌誘發(fā)率的作用，細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，Se有抑制食管癌、胃癌、肝癌、口腔癌細(xì)胞生長的作用〔24，25〕。

Ca在人體衰老機(jī)制中的主要意義是與信號傳導(dǎo)通路有關(guān)，Ca通道在細(xì)胞分化、凋亡、遷移等多種途徑中產(chǎn)生作用，細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度增高可能促進(jìn)神經(jīng)元形成〔26〕。就老年人而言，雌激素等分泌減少會降低大電導(dǎo)鈣激活鉀(BKCa)通道的活性〔27，28〕，神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度增加〔29〕，心肌細(xì)胞的鈣瞬變幅度降低、時間縮短〔30〕。血清Ca在不同年齡組中含量不同可能更多的是因?yàn)槠湓诠墙M織等中的不斷丟失，其造成的效應(yīng)更多與骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)增生等有關(guān)〔31，32〕。另外，Ca2+通道在老年性癡呆的發(fā)病中的作用也不斷被報(bào)道〔33，34〕。

Fe同樣參與體內(nèi)氧自由基的清除，在溶酶體和組織蛋白酶D釋放引起的細(xì)胞凋亡中也起到一定作用〔35〕，含F(xiàn)e的酶主要有參與能量代謝的NADH脫氫酶和琥珀酸脫氫酶，參與三羧酸循環(huán)的多氫酶，參與DNA合成的核苷酸還原酶等。

表1 部分元素年齡分布的流行病學(xué)調(diào)查(均為原子吸收分光光度法測定血元素含量)

2.2 流行病學(xué)研究 歸納整理不同年齡組中血清元素分布的流行病學(xué)調(diào)查(如表1所示)(考慮到可能的種族、文化、飲食等的影響，僅收集國內(nèi)的文獻(xiàn))，可看到多數(shù)認(rèn)為Zn、Ca含量隨年齡增高而降低，Mg、Mn、Cu隨年齡增加而增高，但并不是所有研究中這種變化均有顯著性意義〔36～44〕。進(jìn)一步提出的是，性別差異會對上述元素的含量造成影響(表2);李玉艷等〔43〕行多因素logistic回歸發(fā)現(xiàn)年齡和地區(qū)均是其獨(dú)立的影響因素;李寧〔38〕報(bào)告生活習(xí)慣，如吸煙飲酒等也會對其造成影響;大部分研究報(bào)告沒有發(fā)現(xiàn)明顯的元素缺乏和過量現(xiàn)象。

就廣西、湖北、湖南、河南、新疆等地的高齡人群調(diào)查而言，多數(shù)認(rèn)為血清中高Se、高M(jìn)n、高Zn是長壽人群的特征，F(xiàn)e和Cu的含量也與一般人群存在差異〔45～51〕。

表2 部分元素性別比較的流行病學(xué)調(diào)查(均為原子吸收分光光度法測定血元素含量)

3 衰老相關(guān)的宏微量元素檢測和云計(jì)算

衰老指標(biāo)的選擇和檢測是認(rèn)識衰老的重要環(huán)節(jié)，它可以對衰老和抗衰老進(jìn)行客觀評價(jià)，并用以預(yù)測壽命及評價(jià)抗衰老措施(藥物和非藥物)的效果，這對切實(shí)滿足老年人口日益增長的需要是非常必要且有重要意義的。目前，較為明確的衰老指標(biāo)有:細(xì)胞凋亡相關(guān)抗原抗體檢測;直接觀察線粒體等細(xì)胞器;SOD 檢測的多種方法〔52〕;端粒長度測量和端粒酶檢測等〔53，54〕。上述檢測方法優(yōu)點(diǎn)各異，成本高低不等，其技術(shù)條件和環(huán)境要求也不同，但就國內(nèi)一般醫(yī)院和實(shí)驗(yàn)室而言，普遍開展尚有困難。因此，建立簡單易行的血清學(xué)觀測指標(biāo)十分必要。從衰老的機(jī)制來看，血清中某些化學(xué)元素量的改變是可能的指標(biāo)。但其機(jī)制錯綜復(fù)雜，各指標(biāo)間相互影響，難以簡單地歸納為“有益元素”或“有害元素”，這對從事相關(guān)研究的實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員來說，是一個復(fù)雜的問題。借鑒計(jì)算機(jī)領(lǐng)域的云計(jì)算基本思路，為尋求一個更為簡便的工作思路和操作方法提供了可能。對于云計(jì)算，Irving Wladawsky Berger曾做過以下介紹:多數(shù)用戶希望應(yīng)用軟件，而不必明確具體的程序。當(dāng)設(shè)計(jì)者向非計(jì)算機(jī)專業(yè)者提供虛擬技術(shù)時，往往將復(fù)雜的程序技術(shù)虛擬和隱藏起來，即軟件本身被虛擬或躲藏在系統(tǒng)或?qū)I(yè)人員的背后，或者說“云”的背后〔55〕。借鑒到衰老指標(biāo)的檢測上，對實(shí)際操作的實(shí)驗(yàn)員而言，也希望把錯綜復(fù)雜的原理隱藏在衰老的觀測指標(biāo)之后，運(yùn)用具體可行的指標(biāo)進(jìn)行檢測，并不要求明晰其中的因果關(guān)聯(lián)而僅對相關(guān)性展開討論。從而，大樣本的流行病學(xué)調(diào)查可能是回答元素與衰老關(guān)系這一問題的重要方法之一。本文試圖對衰老過程中血清元素含量的變化提出意見，歸納其與衰老的關(guān)聯(lián)性及在人群中隨年齡變化的規(guī)律，認(rèn)為Zn、Ca、Mn、Cu、Fe、Se等元素與衰老過程聯(lián)系緊密，其中血清Zn、Ca含量可能呈隨衰老程度增加而下降的趨勢，血清Cu含量可能呈隨衰老程度增加而增加的趨勢，可根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)際進(jìn)一步檢測分析。

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