基于數(shù)字眼底照相的腦小血管病臨床初篩的應(yīng)用探討

曾靜，任力杰，陳李芳

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）泛指各種顱內(nèi)小血管病變引起的一系列臨床、影像及病理改變的綜合征，為慢性血管病損的終點(diǎn)事件之一，影響認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、情緒等多方面功能[1]。隨著人口老齡化、血管危險(xiǎn)因素暴露以及神經(jīng)影像技術(shù)的進(jìn)步，近年來(lái)CSVD檢出率增加[2]。研究顯示腔隙性梗死占中國(guó)缺血性卒中的50%左右[3]，在西方國(guó)家占25%左右[4]。美國(guó)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致認(rèn)知損害的“寂靜”的腦梗死或腦微出血在65歲以上人群中占了17%[5]。由此可見(jiàn)CSVD具有龐大的患者群體，在基層社區(qū)早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，對(duì)CSVD的診治具有重要意義。眼底血管與腦小血管具有胚胎學(xué)同源性和形態(tài)結(jié)構(gòu)相似性[6]，眼底血管變化可較客觀地反映腦小血管情況。本研究旨在探討數(shù)字眼底照相在CSVD臨床初篩中的應(yīng)用價(jià)值，為CSVD在基層社區(qū)初篩提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選取2015年4月-2016年4月深圳市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的CSVD患者36例（72眼）為觀察組，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）成年患者。（2）診斷符合2015年中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)中的標(biāo)準(zhǔn)[1]：①癥狀或體征存在以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)者：新發(fā)輕卒中、認(rèn)知功能下降、情緒障礙（抑郁）、步態(tài)及平衡障礙、吞咽及排尿障礙等；②72 h內(nèi)完成頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，存在以下任一項(xiàng)或多項(xiàng)者：新發(fā)小的皮質(zhì)下梗死/腔隙性梗死、腔隙、腦白質(zhì)高信號(hào)、血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮等。（3）除外可能的心源性栓塞、大動(dòng)脈硬化性腦梗死以及其他可疑的非CSVD的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。另選取30例（60眼）同期同年齡層頭顱MRI檢查結(jié)果正常且既往無(wú)腦血管病史的志愿者為對(duì)照組。兩組均需排除以下情況：（1）因各類原因無(wú)法配合坐位檢查者；（2）存在頭顱MRI檢查、頸部血管超聲檢查禁忌證者；（3）既往或目前存在腦腫瘤者；（4）合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎等自身免疫相關(guān)疾病者；（5）存在中毒代謝性疾病，或者相關(guān)家族遺傳性疾病等影響眼底病變情況者；（6）有眼底手術(shù)史或近期有眼部疾病者；（7）有嚴(yán)重白內(nèi)障影響眼底觀察者；（8）因青光眼、前房角狹窄者、對(duì)散瞳藥物過(guò)敏等不能進(jìn)行擴(kuò)瞳者。觀察組及對(duì)照組均對(duì)研究知情同意且均已簽署知情同意書，均自愿入組。

1.2 研究方法

1.2.1 收集一般資料 收集人口學(xué)特征（性別及年齡）、既往史（高血壓病史、糖尿病史、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史）、個(gè)人史（吸煙及飲酒史）、入院時(shí)血壓等。其中高血壓病史評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為[7]：既往有明確血壓升高病史，有相關(guān)?？圃\斷依據(jù)，和（或）正在使用降壓藥物；或者入院后非同日測(cè)量3次血壓值收縮壓均≥140 mmHg和（或）舒張壓均≥90 mmHg。糖尿病史評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為[8]：既往有明確血糖升高病史，有相關(guān)?？圃\斷依據(jù)，和（或）正在使用降糖藥物；或者入院后測(cè)空腹血糖≥7.0 mmol/L；或者隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病史評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為[9-10]：既往有明確“心絞痛”或“心肌梗死”病史，并行冠狀動(dòng)脈造影明確，有專科依據(jù)者。吸煙史評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：每天吸煙1支以上，連續(xù)3個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。飲酒史評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：長(zhǎng)期飲酒，超過(guò)5年，折合酒精量男性為≥40 g/d，女性為≥20 g/d，其中酒精量的換算公式：酒精量（g）=飲酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8。

1.2.2 影像學(xué)檢查 兩組均采用西門子1.5 T MRI儀器進(jìn)行頭顱MRI常規(guī)序列檢查[包括T1加權(quán)像、T2加權(quán)像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）、彌散加權(quán)像（diffusionweighted imaging，DWI）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）]。另外采用飛利浦IU22型彩色多普勒超聲檢查儀進(jìn)行頸動(dòng)脈超聲檢查。

1.2.3 眼底檢查 由同一臨床檢查經(jīng)驗(yàn)豐富的專業(yè)眼科醫(yī)師在盲態(tài)下對(duì)兩組患者進(jìn)行數(shù)字眼底照相檢查。受試者均先使用1%復(fù)方托吡卡胺滴眼液滴眼，充分散瞳后使用德國(guó)蔡司眼底照相儀（VISUCAM NM/FA）采集以視盤為中心45°視野的彩色眼底圖片。記錄眼底觀察指標(biāo)，包括動(dòng)靜脈交叉征、硬性滲出、棉絮斑、出血斑、新生血管、微血管瘤、靜脈擴(kuò)張征、局限性動(dòng)脈狹窄、視盤水腫等（圖1）。并應(yīng)用Scheie法對(duì)眼底動(dòng)脈硬化程度分級(jí)[11]：0級(jí)：正常眼底；1級(jí)：視網(wǎng)膜小動(dòng)脈收縮、輕度變窄，動(dòng)脈反光帶增寬，無(wú)或輕微可疑動(dòng)靜脈交叉征；2級(jí)：視網(wǎng)膜動(dòng)脈普遍或局限性縮窄，反光增強(qiáng)，可見(jiàn)動(dòng)靜脈交叉征；3級(jí)：動(dòng)脈反光可出現(xiàn)銅絲樣改變，動(dòng)靜脈交叉征明顯；4級(jí)：動(dòng)脈反光可出現(xiàn)銀絲樣改變，動(dòng)靜脈交叉征顯著。

圖1 腦小血管病患者眼底改變示例圖

表1 觀察組和對(duì)照組一般資料比較

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，采用表示，不符合正態(tài)分布用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，比較采用兩樣本均數(shù)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率的形式表示，比較采用卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。CSVD與眼底血管改變的關(guān)系分析采用Logistic多元回歸分析法。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究納入觀察組36例（72眼），其中男性22例，女性14例，年齡范圍（65.53±9.69）歲。對(duì)照組30例（60眼），其中男性15例，女性15例，年齡范圍（63.93±10.94）歲。觀察組入院時(shí)平均收縮壓較對(duì)照組顯著升高（t=2.422，P=0.018），且其高血壓病史合并率也較對(duì)照組顯著升高（χ2=7.279，P=0.007）（表1）。

2.2 兩組眼底檢查結(jié)果比較 觀察組眼底動(dòng)靜脈交叉征率（77.78%vs23.33%）、眼底血管改變總發(fā)生率（88.89%vs56.67%）、眼底動(dòng)脈硬化3級(jí)比例（30.56%vs0）均高于對(duì)照組（表2）。

2.3 觀察組中眼底血管病變和頸動(dòng)脈斑塊情況觀察組中有眼底血管改變者32例，無(wú)眼底血管改變者4例，有眼底血管改變組頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率[29例（90.62%）vs1例（25.00%），χ2=11.025，P=0.010]、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)（中位數(shù)3vs0，Z=2.493，P=0.013）均較無(wú)眼底血管改變者顯著升高。

2.4 多因素分析 以有無(wú)CSVD為因變量，以眼底血管改變征（如動(dòng)靜脈交叉征、出血斑等）為自變量，建立回歸分析模型。有CSVD賦值為1，無(wú)CSVD賦值為0；有各相應(yīng)的眼底血管改變征賦值為1，否則為0。結(jié)果提示動(dòng)靜脈交叉征是CSVD的危險(xiǎn)因素（表3）。

表2 觀察組和對(duì)照組眼底檢查結(jié)果比較

3 討論

CSVD泛指各種病因作用在腦小動(dòng)脈、微小動(dòng)脈、毛細(xì)血管及小靜脈等部位所引起的臨床、影像、病理綜合征，主要累及直徑200 μm以下血管，且其起病隱匿，癥狀多變。急性事件主要為突發(fā)卒中（腦梗死或出血），慢性病變?cè)缙诳蔁o(wú)特異癥狀，晚期可出現(xiàn)認(rèn)知、情緒、運(yùn)動(dòng)、步態(tài)、平衡、吞咽及排尿功能等功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，在頭顱MRI上可單一或同時(shí)表現(xiàn)出腔隙性梗死、新發(fā)小皮層下梗死、白質(zhì)高信號(hào)、腦微出血、血管周圍間隙、腦萎縮等[1，12-13]。

CSVD最常見(jiàn)的類型是年齡和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性小血管病[1]。高血壓是其最重要的可預(yù)防控制的血管危險(xiǎn)因素。大量研究已表明血壓升高為CSVD發(fā)生和發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，其中血壓的變異性增加更是腦微出血發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[14]。一項(xiàng)納入3020例缺血性皮質(zhì)下小卒中的二級(jí)預(yù)防研究（The Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes，SPS3）發(fā)現(xiàn)，收縮壓控制≤130 mmHg的患者的缺血性卒中發(fā)生率降低，差異雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但出血性卒中發(fā)生率卻是顯著下降[15]。本研究比較兩組一般資料，提示CSVD組入院時(shí)收縮壓及高血壓病史合并率較對(duì)照組明顯升高，這也印證了大多數(shù)前人研究[16]。故控制血壓是預(yù)防年齡和血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性CSVD發(fā)生和發(fā)展的最有效辦法。

人體血管是一套復(fù)雜的循環(huán)網(wǎng)，大部分血管處于機(jī)體深處，眼底是唯一可在活體內(nèi)非侵入性地觀察微循環(huán)血管的“窗口”。眼底血管與腦小血管具有胚胎同源性，兩者在解剖結(jié)構(gòu)、管徑大小、生理代謝等方面有相似性。有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病、高血壓等人群中發(fā)生動(dòng)靜脈交叉征、微動(dòng)脈瘤或視網(wǎng)膜出血等眼底病變者多伴有腦微出血[17]。也有學(xué)者認(rèn)為視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張征與腦微出血相關(guān)[18]，也和腦白質(zhì)變性與腔隙性梗死有顯著相關(guān)性，且獨(dú)立于其他血管危險(xiǎn)因素[17]。國(guó)外社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study，ARIC）發(fā)現(xiàn)有眼底動(dòng)靜脈交叉征的人群與無(wú)眼底病變的人群相比，發(fā)生“寂靜”腔隙性梗死的概率有增加[19]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死患者中有73.1%存在動(dòng)靜脈交叉征，30.8%存在硬性滲出，均高于非腔隙性腦梗死人群，呈獨(dú)立相關(guān)[20]。本研究對(duì)比CSVD組與對(duì)照組的眼底血管改變情況，結(jié)果顯示CSVD組眼底血管改變總發(fā)生率明顯升高，更易出現(xiàn)動(dòng)靜脈交叉征、出血斑、硬性滲出等改變，進(jìn)一步分析其中亞型，動(dòng)靜脈交叉征具有顯著差異。Logistic多元回歸分析結(jié)果顯示，動(dòng)靜脈交叉征對(duì)CSVD提示意義更大。另外，眼底動(dòng)脈硬化3級(jí)的患者也較對(duì)照組多，具有差異性。故眼底血管改變可作為腦小血管病臨床初篩評(píng)估的參考指標(biāo)。

表3 多因素分析結(jié)果

頸動(dòng)脈與眼動(dòng)脈“一脈相承”，在結(jié)構(gòu)上有連續(xù)性，共同暴露在血管危險(xiǎn)因素中及承受血流動(dòng)力學(xué)的影響，故眼底血管改變可間接反映頸動(dòng)脈情況，而眼底血管又與腦小血管密切相關(guān)，所以國(guó)外有學(xué)者認(rèn)為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與腦白質(zhì)高信號(hào)有高度相關(guān)性，且獨(dú)立于年齡、高血壓等主要血管危險(xiǎn)因子[21-22]。本研究比較了CSVD組中有無(wú)眼底血管改變者的頸動(dòng)脈斑塊形成情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CSVD組中有眼底血管改變者的頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生率、頸動(dòng)脈斑塊數(shù)均較高，提示頸動(dòng)脈斑塊形成、眼底血管改變可能具有某種平行的正相關(guān)關(guān)聯(lián)，或可側(cè)面反映腦小血管狀態(tài)，兩者綜合分析可能更具有臨床初篩價(jià)值。

最后需要注意的是，本研究樣本量較少，且受試者要求直立坐位檢查眼底，未能覆蓋病情相對(duì)較重，不能配合坐位者，眼底檢查判斷存在一定主觀經(jīng)驗(yàn)性，且尚未對(duì)不同的CSVD亞型的眼底血管改變及程度進(jìn)行深入對(duì)比研究，這些問(wèn)題尚需未來(lái)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

總之，腦小血管病是一種常見(jiàn)的腦血管疾病綜合征，在基層社區(qū)有龐大的病患基數(shù)，為早期發(fā)現(xiàn)、評(píng)估及干預(yù)腦小血管病，利用數(shù)字眼底照相技術(shù)在基層社區(qū)開展初篩具有一定意義，數(shù)字眼底照相技術(shù)或可作為腦小血管病在基層社區(qū)臨床初篩常規(guī)手段之一。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48：838-844.

2 Pantoni L.Cerebral small vessel disease：from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenge[J].Lancet Neurol，2010，9：689-701.

3 張慶玲.腦小血管病的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2015，13：785-787.

4 Sudlow CL，Warlow CP.Comparable studies of the incidence of stroke and its pathological types：Results from an international collaboration.International Stroke Incidence Collaboration[J].Stroke，1977，28：491-499.

5 Leary MC，Saver JL.Annual incidence of fi rst silent stroke in the United States：a preliminary estimate[J].Cerebrovasc Dis，2003，16：280-285.

6 London A，Benhar I，Schwartz M.The retina as a window to the brain-from eye research to CNS disorders[J].Nat Rev Neurol，2013，9：44-53.

7 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19：701-742.

8 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)[J].中華糖尿病雜志，2014，6：447-500.

9 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35：295-304.

10 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35：195-206.

11 趙剛，秦培森，鄭加平，等.眼底動(dòng)脈硬化程度頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度和腦白質(zhì)疏松的相關(guān)性研究[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2013，16：1-4.

12 朱以誠(chéng).腦小血管病[J].中國(guó)卒中雜志，2015，10：1019.

13 劉妮，高培毅.腦小血管病磁共振影像研究概述[J].中國(guó)卒中雜志，2014，9：450-454.

14 Liu W，Liu R，Sun W，et al.Different impacts of blood pressure variability on the progression of cerebral microbleeds and white matter lesions[J].Stroke，2012，43：2916-2922.

15 The SPS3 study group.Effects of blood-pressure targets in patients with recent lacunar stroke：the SPS3 randomised trial[J].Lancet，2013，382：507-515.

16 Moran C，Phan TG，Srikanth VK.Cerebral small vessel disease：a review of clinical，radiological，and histopathological phenotypes[J].Int J Stroke，2012，7：36-46.

17 Hilal S，Ong YT，Cheung CY，et al.Microvascular network alterations in retina of subjects with cerebral small vessel disease[J].Neurosci Lett，2014，577：95-100.

18 Wieberdink RG，Ikram MK，Koudstaal PJ，et al.Retinal vascular calibers and the risk of intracerebral hemorrhage and cerebral infarction：the Rotterdam Study[J].Stroke，2010，41：2577-2761.

19 Hubbard LD，Brothers RJ，King WN，et al.Methods for evaluation of retinal microvascular abnormalities associated with hypertension/sclerosis in the Atherosclerosis Risk in Communities Study[J].Ophthalmology，1999，106：2269-2280.

20 馬麗芳，張薇薇，王國(guó)強(qiáng)，等.急性腔隙性腦梗死與眼底病變的相關(guān)性研究[J].中國(guó)腦血管病雜志，2012，9：113-117.

21 Schulz UG，Grüter BE，Briley D，et al.Leukoaraiosis and increased cerebral susceptibility to ischemia：lack of confounding by carotid disease[J].J Am Heart Assoc，2013，2：e000261.

22 Kim TH，Choi JW，Roh HG，et al.Atherosclerotic arterial wall change of non-stenotic intracracranial arteries on high-resolution MRI at 3.0T：Correlation with cerebrovascular risk factors and white matter hyperintensity[J].Clin Neurol Neurosurg，2014，126：1-6.