癌性貧血的中西醫(yī)治療進(jìn)展

文玲波 楊蘭平

（柳州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第二附屬醫(yī)院化療科 廣西 柳州 545006）

癌性貧血，又稱腫瘤相關(guān)性貧血（Cancer－related Anemia），是指由于腫瘤本身或由于抗腫瘤治療（諸如放療、化療等）導(dǎo)致的一類貧血［1］。貧血在惡性腫瘤患者中發(fā)生率大于40%［2］，而在接受化療的患者中貧血的發(fā)生率可升高至90%［3］。貧血帶來(lái)的疲勞感影響著腫瘤患者的生活質(zhì)量（Quality Of Life，QOL）［4］，其生活質(zhì)量呈現(xiàn)貧血程度依賴模式，隨著貧血程度加重而降低［5］。癌性貧血導(dǎo)致貧血性乏氧出現(xiàn)［6］，腫瘤乏氧細(xì)胞增加，提高了放療的抗拒性，降低了放療敏感性［7］。腫瘤乏氧亦使缺氧誘導(dǎo)因子－1（HIF－1）的表達(dá)增加，通過(guò)調(diào)控細(xì)胞代謝及表達(dá)血管因子，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞耐藥，治療失?。?］。貧血已成為腫瘤患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素［9］。癌性貧血及時(shí)治療的重要性日益彰顯，現(xiàn)將癌性貧血的中西醫(yī)治療進(jìn)展總結(jié)如下。

1 癌性貧血的診斷

美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所（National Cancer Institute，NCI）和世界衛(wèi)生組織（wor1dHeath Organization，WHO）貧血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［10］是目前國(guó)際上兩個(gè)主要的貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)也根據(jù)臨床實(shí)踐和治療方法進(jìn)行了分類［11］（表1）。

表1

2 癌性貧血的發(fā)病機(jī)制

2.1 西醫(yī)對(duì)癌性貧血的認(rèn)識(shí)：癌性貧血的主要因素：⑴腫瘤導(dǎo)致貧血（非治療相關(guān)）：腫瘤相關(guān)的出血，腫瘤引起的營(yíng)養(yǎng)不良，腎臟功能損傷，鐵代謝異常，腫瘤侵犯骨髓，以及腫瘤相關(guān)的各細(xì)胞因子對(duì)骨髓造血功能的影響引起的腫瘤相關(guān)性貧血。近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越重視腫瘤本身所致的慢性病性貧血（anemia of chronic disease，ACD）。ACD的機(jī)制為腫瘤細(xì)胞激活宿主免疫系統(tǒng)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化，使炎性細(xì)胞因子如：干擾素（－IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、白介素1（IL－1）等表達(dá)和分泌增加，而這些炎性細(xì)胞因子可抑制EPO的生成、抑制儲(chǔ)存鐵的釋放及紅系祖細(xì)胞的增值［12］。⑵腫瘤治療相關(guān)性貧血 骨髓抑制是腫瘤化療和放療的常見(jiàn)不良反應(yīng)。含鉑方案的使用是導(dǎo)致肺癌和婦科惡性腫瘤患者中癌性貧血更易常見(jiàn)的一個(gè)重要因素［10］，細(xì)胞毒性藥物的骨髓抑制效應(yīng)隨著化療的進(jìn)行而不斷積累，癌性貧血的發(fā)生率也隨之不斷上升。歐洲癌癥貧血調(diào)查顯示，化療的第一個(gè)周期，癌性貧血的發(fā)生率為19.5%，而完成5個(gè)周期化療后，貧血的發(fā)生率上升到46.7%［13］。⑶鐵劑、葉酸、維生素B12等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏。

2.2 中醫(yī)對(duì)癌性貧血的認(rèn)識(shí)：“邪之所湊，其氣必虛”，中醫(yī)認(rèn)為惡性腫瘤始于癌毒內(nèi)生，但根本源于正氣不足。邪毒內(nèi)侵，日久痰瘀互結(jié)，遂產(chǎn)生積塊。貧血在中醫(yī)屬“虛勞”、“虛損”、“血虛”等范疇。中醫(yī)經(jīng)典群書(shū)中對(duì)于血的生成及血與五臟的關(guān)系早有詳細(xì)的論述。如《靈樞·決氣》曰：“中焦受氣取汁，變化而赤，是為血?！薄毒霸廊珪?shū)》謂：“血者水谷之精也。源源而來(lái)，生化于脾。故曰后天之本在脾?！笨梢?jiàn)脾的運(yùn)化為精血化生的基礎(chǔ)。久病耗傷或放化療傷正，皆可導(dǎo)致脾失運(yùn)化，氣血生化乏源，日久形成貧血?！吨T病源候論》曰：“腎藏精，精者，血之所成也?！蹦I中精氣既可化生元?dú)?，促進(jìn)脾胃化生水谷精微進(jìn)而奉心化赤為血，又可與血互化即精血同源?！独硖撛b》云：“脾為百骸之母，腎為性命之根。”《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》亦云：“腎主骨生髓?！蹦I氣不足，髓不得充，不能化生氣血，最終形成貧血?？梢?jiàn)脾、腎兩臟對(duì)于血的生成起著非常重要的作用。故氣血虧虛是本病之本，脾腎虧虛是其重要病機(jī)，本虛標(biāo)實(shí)貫穿于疾病的全過(guò)程。

3 癌性貧血的治療

3.1 西醫(yī)治療：目前癌性貧血的治療方法主要包括輸血（輸注全血或紅細(xì)胞）治療和紅細(xì)胞生存刺激因子（ESA）治療。

多年來(lái)，輸注全血或紅細(xì)胞是治療腫瘤相關(guān)性貧血的主要方式。輸血能快速的提升血紅蛋白和紅細(xì)胞比容的水平，對(duì)于需要快速糾正的貧血是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。但是輸血亦有其缺點(diǎn)，包括維持時(shí)間短、血源短缺、輸血反應(yīng)、輸血相關(guān)感染、充血性心力衰竭及鐵超負(fù)荷等。近年來(lái)的科研［14－15］證實(shí)過(guò)多的輸血可能導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)，生存率下降和預(yù)后不良。對(duì)于需要立即糾正的嚴(yán)重貧血患者，應(yīng)積極給予輸血治療。目前輸血療法僅適用于Hb＜7g／dL，或?qū)PO治療無(wú)效的慢性癥狀性貧血和無(wú)法接受EPO治療的嚴(yán)重貧血。

ESA治療ESA是目前治療癌性貧血的最重要方法。相比輸血治療，ESA治療優(yōu)勢(shì)在于更符合正常生理過(guò)程，持續(xù)平穩(wěn)地提高Hb值，耐受性良好，治療方便。1980年Lin等［16］實(shí)現(xiàn)了重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）的體外合成。最早EPO治療腎性貧血的有效性在晚期腎功能衰竭患者中得到證實(shí)，后來(lái)又進(jìn)一步明確了EPO對(duì)于腫瘤相關(guān)性貧血的治療作用，明顯減少了輸血要求［17］。EPO更為適用于存在骨髓抑制的腫瘤相關(guān)性貧血患者，可減少50%輸血需求［18］。但ESA療法也存在缺點(diǎn)，包括起效慢，大部分患者用藥4周后才起效，而且大約只有2／3的患者有效。此外EPO還存在一些嚴(yán)重副作用，如增加血栓事件和純紅再障（PRCA）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］，增加血栓事件或相關(guān)并發(fā)癥［20］，對(duì)腫瘤患者的存活產(chǎn)生負(fù)面影響［21－22］等，這些均使EPO的使用面臨新的挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 中醫(yī)治療：張學(xué)民等［23］自擬中藥健脾補(bǔ)腎方治療腫瘤相關(guān)性貧血，治療組予自擬中藥健脾補(bǔ)腎方口服，對(duì)照組應(yīng)用西藥速立菲膠囊及葉酸片口服，治療1個(gè)月后，治療組的總有效率達(dá)88.5%，對(duì)照組總有效率68%。治療組在改善臨床癥狀和升高Hb、RBC明顯優(yōu)于對(duì)照組，并同時(shí)觀察到治療組可提高患者的免疫功能。胡欣［24］將腫瘤相關(guān)性貧血患者隨機(jī)分為觀察組（調(diào)節(jié)免疫治療）和治療組（調(diào)節(jié)免疫治療＋口服補(bǔ)血湯），補(bǔ)血湯藥用：生黃芪50g，雞血藤20g，黨參15g，山藥30g，生地15 g，熟地15g，枸杞子15g，女貞子25g，白術(shù)20g，茯苓30g，補(bǔ)骨脂15g，菟絲子10g，骨碎補(bǔ)15g，炙甘草15g。結(jié)果顯示，治療組Hb、RBC及Hct在第2和第4周明顯升高，兩組相比差異有顯著性（P＜0.01）。劉杰等［25］將肺癌化療相關(guān)性貧血患者分成對(duì)照組（化療及必要的對(duì)癥支持治療）和試驗(yàn)組（對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服健脾益腎顆粒），治療8周后發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組Hb水平較治療前未見(jiàn)明顯下降，而對(duì)照組的Hb水平治療前下降明顯?？梢钥闯觯罁?jù)癌性貧血的氣血虧虛為本，脾腎虧虛的病機(jī)，近期多采用健脾益腎、益氣養(yǎng)血為主的中藥方劑來(lái)治療癌性貧血，并取得較好的效果。陸運(yùn)鑫等［26］觀察溫腎健脾補(bǔ)血法治療腫瘤相關(guān)性貧血臨床療效觀察，治療組予以溫腎健脾補(bǔ)血中藥口服，對(duì)照組應(yīng)用復(fù)合維生素B片及葉酸片口服，治療1月后，治療組的總有效率88.8%優(yōu)于對(duì)照組40%（P＜0.01），同時(shí)觀察到溫腎健脾補(bǔ)血法能提高患者的免疫功能。侯麗等［27］運(yùn)用益中生血膠囊治療腫瘤相關(guān)性貧血，觀察到益中生血膠囊有對(duì)抗或糾正Hb下降趨勢(shì)的作用，對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血有一定治療作用。劉彧宏等［28］運(yùn)用三黃三仙湯加味治療腫瘤相關(guān)性貧血。治療組予自擬三黃三仙湯：生黃芪、仙鶴草、丹參各30g，黃芩、白術(shù)、茯苓各12g，仙茅、雞血藤、黨參各15g，仙靈脾、當(dāng)歸各20g，女貞子、旱蓮草、黃精、補(bǔ)骨脂各10g。對(duì)照組予口服鐵劑和（或）葉酸等西醫(yī)常規(guī)治療。6周后治療組總有效率88%，對(duì)照組為48%，治療前后的RBC及Hb有明顯提升，且與對(duì)照組相比有顯著性差異（P＜0.01）

“益氣補(bǔ)血”也是近期癌性貧血治療的法則之一，許多學(xué)者以補(bǔ)養(yǎng)氣血的傳統(tǒng)方劑加減治療癌性貧血亦取得了一定的療效。沈先東等［29］在腫瘤相關(guān)性貧血患者常規(guī)抗腫瘤治療外，配合口服八珍湯，治療8周后患者紅細(xì)胞和血紅蛋白計(jì)數(shù)較治療前有顯著提高（P＜0.05）。王福慶［30］對(duì)收治的中醫(yī)辨證氣血兩虛的晚期癌性貧血患者，給予十全大補(bǔ)方加減口服，治療三周后RBC、Hgb、HCT、MCV和MCHC等與治療前比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療前后中醫(yī)證候總積分比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；并能改善相關(guān)癥狀。喬小燕等［31］對(duì)惡性腫瘤化療后貧血患者予以圣愈湯口服，治療組有效率75.56%，對(duì)照組僅為4.79%，提示圣愈湯能提高化療性貧血患者的Hb水平及血細(xì)胞比容。張荻等［32］將腫瘤化療后貧血的92例患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，在進(jìn)行常規(guī)化療及支持治療的基礎(chǔ)上，治療組加用口服復(fù)方阿膠漿，研究顯示，治療組治療后Hgb的提升、中醫(yī)臨床癥狀的改善及生活質(zhì)量的改善均優(yōu)于對(duì)照組。韓照予等［33］在惡性腫瘤化療的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用歸脾湯，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合歸脾湯能預(yù)防和治療癌性相關(guān)性貧血，對(duì)靠輸血提升血紅蛋白后化療的患者可明顯減少輸血量，甚至可停止輸血。

3.3 中西醫(yī)結(jié)合治療：已有文獻(xiàn)提示，對(duì)于癌性貧血患者，在使用EPO的基礎(chǔ)上配合中醫(yī)藥治療，可收到更好的療效。潘迎英［34］觀察健脾益腎法中藥內(nèi)服聯(lián)合rhEPO與單純使用rhEPO治療癌性貧血的臨床療效進(jìn)行了比較。藥方如下：黃芪30g，當(dāng)歸10g，黨參12g，白術(shù)12g，白芍12g，茯苓10g，炙甘草6g，紫河車15g，女貞子l5g，大棗15g，熟地黃12g，枸杞子15g，雞血藤30g，山茱萸15g，菟絲子15g，阿膠10g（烊化），花生衣10g。結(jié)果顯示，研究組的有效率88.9%，對(duì)照組的有效率為66.7%，且治療前后Hb，RBC的升高幅度遠(yuǎn)高于對(duì)照組。周國(guó)華等［35］觀察促紅細(xì)胞生成素（EPO）聯(lián)合健脾生血顆粒治療癌性貧血的療效，治療組在對(duì)照組應(yīng)用EPO單獨(dú)治療的基礎(chǔ)上加用健睥生血顆粒，3個(gè)月治療后患者的血紅蛋白，血清鐵蛋白及中醫(yī)癥候評(píng)分，治療組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。程輝等［36］觀察生血寧聯(lián)合rhEPO與單純使用rhEPO治療腫瘤相關(guān)性血細(xì)胞減少的臨床療效。結(jié)果提示，rhEPO聯(lián)合生血寧治療組可以減少患者輸血依賴，還能明顯改善腫瘤患者的生活質(zhì)量，減輕或消除由于血細(xì)胞減少所致的各種不適。張榜碩［37］探討補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素對(duì)化療相關(guān)性貧血的臨床療效，對(duì)照組予以促紅細(xì)胞生成素，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎益氣養(yǎng)血方，治療8周后，貧血恢復(fù)正常的百分比治療組為75.9%，對(duì)照組48.3%，治療組患者生活質(zhì)量改善較對(duì)照組明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

4 結(jié)論

臨床證據(jù)表明，在腫瘤患者的生存期和生活質(zhì)量方面，貧血具有負(fù)性影響。糾正這種貧血狀態(tài)，不僅能夠提高腫瘤患者的生活質(zhì)量，而且可能會(huì)增加放化療的敏感性，提高療效。隨著中醫(yī)學(xué)及臨床醫(yī)學(xué)對(duì)癌性貧血研究的不斷深入，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)藥的使用，以達(dá)到減毒增效的目的，將是未來(lái)治療的趨勢(shì)所在。

［1］ 孫 燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)［M］.第4版.北京：人民衛(wèi)生出版社.2003：110

［2］ Knight K，Wade S，Balducci L.Prevalence and outcomes of anaemia in cancer：a systematic review of the literature［J］.Am J Med 2004；116Suppl 7A：11S–26S

［3］ Tas F，Eralp Y，Basaran M et al.Anaemia in oncology practice：relation to diseases and their therapies［J］.Am J Clin Oncol 2002；25（4）：371－379

［4］ Stasi R，Abriani L，Beccaglia P et al.Cancer－related fatigue：evolving concepts in evaluation and treatmen［J］.Cancer 2003；98（9）：1786–1801

［5］ 魏 瑋，高 勇，王理偉，等.細(xì)胞免疫狀況與腫瘤相關(guān)性貧血患者生活質(zhì)量的關(guān)系［J］.腫瘤，2010，30（5）：106－409

［6］ Kelleher DK，Mattheinsen U，Thews O，et a1.Blood flow，oxygenation，and bioenergetic status of tumors after erythropoietin treatment in normal and anemic rats［J］.Cancer Res，1996，56（20）：4728－4734

［7］ Rockwell S，Dobrucki IT，Kim EY，et a1.Hypoxia and radiation therapy：Past history，ongoing research，and future promise［J］.Curr Mol Med，2009，9（4）：442－458

［8］ Bos R，Zhong H，Hanrahan CF，et al.Levels of hypoxia－inducible factor－1alpha during breast carcinogenesis［J］.J Natl Cancer Inst，2001，93（4）：309－314

［9］ Caro JJ，Salas M，Ward A et al.Anemia as an independant prognostic factor for survival in patients with cancer：a systematic，quantitative review［J］.Cancer 2001；91（12）：2214–2221

［10］ Groopman JE，Itri LM.Chemotherapy－induced anemia in adults：incidence and treatment［J］.J Natl Cancer Inst，1999，91（19）：1616－1634

［11］ 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)［M］.3版.北京：科學(xué)出版社，2007：5－6

［12］ Nairz M，Weiss G.Molecular and clinical aspects of iron homeostasis：From anemia to hemochromatosis［J］.Wien Klin Wachenschr.2006，118（15－161）：442－462

［13］ Ludwig H，Van Belle S，Barrett－Lee P，et a1.The European canc－er anaemia survey（ECAS）：A large，multinational，prospective survey defining the prevalence，incidence，and treatment of anemia in cancer patients［J］.Eur J Cancer，2004，40（15）：2293－2306

［14］ Shir Atzil，Michal Arad，M.Ariella Glasner，et a1.Blood transfusion promotes cancer progression：A critical role for aged erythrocytes［J］.Anesthesiology，2008，109：989－997

［15］ 石俊方，楊 春.輸血對(duì)惡性腫瘤手術(shù)預(yù)后的影響［J］.中國(guó)腫瘤臨，1991，18（增刊）：318－319

［16］ Lin FK，Suggs S，Lin CH，et a1.Cloning and expression of the human erythropoietin gene［J］.Proc Natl Acad Sci USA，1985，82（22）：7580－7584

［17］ Bohlius J，Langensiepen S，Schwarzer G，et a1.Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients：Resultsof a comprehensive meta－analysis［J］.JNCI J Natl Cancer Inst，2005.97（7）：489－498

［18］ Dagnelie PC，Pijls－Johannesma MC，Lambin P，et a1.Impact of fatigue on overall quality of life in lung and breast cancer patients selected for high－dose radiotherapy［J］.Ann Onco1.2007，18（5）：940－944

［19］ Bohlius J，Wilson J，Seidenfeld J，et al.Recombinant human erythtropoietins and cancer patients：updated meta－analysis of 57 studies including 9353patients［J］.J Natl Cancer Inst，2006，98（10）：708－714

［20］ Bohlius J，Wilson J，Seidenfeld J，et al.Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer［J］.Cochrane Database Syst Rev，2006，19（3）：CD003407

［21］ Leyland－Jones B；BEST Investigators and Study Group.Breast cancer trial with erythropoietin terminated unexpectedly［J］.Lancet Oncol，2003，4（8）：459－460

［22］ Henke M，Laszig R，Rube C，et al.Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anemia undergoing radiotherapy：randomized，double－blind，placebo－controlled trial［J］.Lancet，2003，362（9392）：1255－1260

［23］ 張學(xué)民，錢(qián)鋼，陳潔.自擬健脾補(bǔ)腎方治療腫瘤相關(guān)性貧血療效觀察［J］.江西中醫(yī)藥，2007，38（292）：25－26

［24］ 胡欣.自擬補(bǔ)血湯治療腫瘤相關(guān)性貧血的體會(huì)［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2007，34（6）：777－778

［25］ 劉杰，候 麗，陳信義.健脾益腎顆粒治療肺癌化療相關(guān)性貧血的臨床研究［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2006，24（2）：277

［26］ 陸運(yùn)鑫，羅昌國(guó)，黃丁平.溫腎健脾補(bǔ)血法治療腫瘤相關(guān)性貧血臨床療效觀察［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2008，3（2）：95－96

［27］ 侯麗，倪磊，馬薇.益中生血膠囊治療腫瘤相關(guān)性貧血的臨床觀察［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)（中醫(yī)臨床版），2012，19（2）：27－30

［28］ 劉彧宏，魏克民.三黃三仙湯加味治療腫瘤相關(guān)性貧血25例［J］.浙江中醫(yī)雜志，2012，47（6）：418

［29］ 沈先東，胡順金，任克軍，等.八珍湯治療腫瘤相關(guān)性貧血療效觀察.中醫(yī)藥臨床雜志，2010，22（5）：401－403

［30］ 王福慶.十全大補(bǔ)方加減治療癌性貧血臨床觀察［J］.北京中醫(yī)藥，2012，31（8）：598－599

［31］ 喬小燕，楊樹(shù)明，蔡焦生.圣愈湯治療惡性腫瘤化療后貧血的臨床觀察.光明中醫(yī)，2010，25（8）：1423－1424

［32］ 張荻，侯麗，孫韜.復(fù)方阿膠漿改善化療相關(guān)性貧血的臨床研究［J］.北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)（中醫(yī)臨床版），2012，19（3）：15－18

［33］ 韓照予，周宜強(qiáng).歸脾湯對(duì)惡性腫瘤化療伴發(fā)貧血及提高生活質(zhì)量的臨床觀察［J］.中醫(yī)臨床研究，2010，2（18）：48－49

［34］ 潘迎英.健脾益腎法治療癌性貧血36例［J］.中醫(yī)研究，2009，22（3）：34－36

［35］ 周國(guó)華，郭宇，黃健飛.促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合健脾生血顆粒治療癌性貧血的療效觀察［J］.浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，35（6）：883－884

［36］ 程輝，余丹，張婷.生血寧治療腫瘤相關(guān)性血細(xì)胞減少的臨床研究［J］.湖北中醫(yī)雜志，2008，30（1）：17－18

［37］ 張榜碩.中西醫(yī)結(jié)合治療化療相關(guān)性貧血29例臨床觀察［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，17（5）：33－34