甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果分析

李念羊 吳寧寧 張 培

西安市灞橋區(qū)新合社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，陜西西安 710027

甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的效果分析

李念羊 吳寧寧 張 培

西安市灞橋區(qū)新合社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，陜西西安 710027

目的探討甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效。 方法將2010～2012年本院收治的80例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者隨機(jī)分為甲氨蝶呤組和甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德組（聯(lián)合組），每組40例，兩組均給予口服雷公藤總苷抗免疫治療，肌注四氫葉酸鈣，甲氨蝶呤組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用甲氨蝶呤治療，聯(lián)合組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德治療，觀察兩組臨床療效。 結(jié)果 甲氨蝶呤組顯效21例，好轉(zhuǎn)14例，無效5例，總有效率為87.5%，聯(lián)合組顯效27例，好轉(zhuǎn)12例，無效1例，總有效率為97.5%，聯(lián)合組總有效率高于甲氨蝶呤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎療效確切且顯效快，值得臨床推廣應(yīng)用。

甲氨蝶呤；曲安奈德；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；療效

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病。甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，具有很強(qiáng)的免疫抑制作用[1]；曲安奈德為腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有顯著的抗炎作用和免疫抑制作用[1]，兩者在RA的治療中均有重要作用。本院2010年4月～2012年12月應(yīng)用甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德治療RA患者40例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本文80例RA患者中，男30例，女，50例，年齡40～60歲，平均51歲。所有患者經(jīng)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（ACR）修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為RA。將80例患者隨機(jī)分為甲氨蝶呤組和甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德組（聯(lián)合組）各40例，甲氨蝶呤組40例，女性26例，男性14例；年齡16～78歲，平均40歲，病程3個(gè)月～22年，類風(fēng)濕因子陽性28例，手足X線片有病損表現(xiàn)22例。聯(lián)合組40例，女性24例，男性16例；年齡17～69歲，平均40歲，病程6個(gè)月～18年，類風(fēng)濕因子陽性26例，手足X線片有病損表現(xiàn)24例，兩組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），有可比性。

1.2 治療方法

甲氨蝶呤組給予0.9%氯化鈉溶液250 ml+甲氨蝶呤0.5 g×4支靜脈滴注，每日1次。聯(lián)合組給予0.9%氯化鈉溶液250 ml+甲氨蝶呤0.5 g×4支靜脈滴注，曲安奈德50 mg+維生素B120.5 mg+維生素B1100 mg+2%利多卡因5 ml混懸液肌內(nèi)注射1次。兩組患者均配合5%葡萄糖250 ml+四氫葉酸鈣[1]100 mg×1支靜脈滴注，雷公藤總苷[1]3片（每片10 mg），每日3次口服。兩組均以7 d為1個(gè)療程，連續(xù)用藥2個(gè)療程。

1.3 觀察項(xiàng)目

觀察患者主要臨床癥狀與體征，包括關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、握力、關(guān)節(jié)晨僵時(shí)間；記錄治療前后紅細(xì)胞沉降率（血沉），C反應(yīng)蛋白，類風(fēng)濕因子及雙手、腕、足、膝關(guān)節(jié)X線檢查情況；統(tǒng)計(jì)兩組藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、夜間疼痛消失，關(guān)節(jié)腫脹，握力基本正常，血沉、C反應(yīng)蛋白正常，類風(fēng)濕因子轉(zhuǎn)陰或滴度下降超過2個(gè)倍數(shù)級(jí)，雙手、腕、足踝關(guān)節(jié)X線檢查與治療前對(duì)比無進(jìn)展；好轉(zhuǎn)：夜間不痛、晨僵時(shí)間縮短75%，握力較以前有所增加，類風(fēng)濕因子滴度降低，X線檢查無明顯改變；無效：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無明顯改變。總有效=顯效+好轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

甲氨蝶呤組總有效率為87.5%，聯(lián)合組總有效率為97.5%，聯(lián)合組總有效率高于甲氨蝶呤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表 1）。

表1 兩組臨床癥狀療效比較[n（%）]

3 討論

3.1 概述

RA是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病。常見癥狀是關(guān)節(jié)腫痛，晚期可引起關(guān)節(jié)強(qiáng)直、畸形和功能嚴(yán)重受損。關(guān)節(jié)炎為對(duì)稱性，開始在小關(guān)節(jié)，以后可累及較大關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、僵硬，關(guān)節(jié)僵硬以晨間起床后最為明顯，活動(dòng)后減輕，稱為晨僵，晨僵程度和持續(xù)時(shí)間可作為病情活動(dòng)性的判定指標(biāo)之一[2]。本病呈全球性分布，是造成人類喪失勞動(dòng)能力和致殘的主要原因之一。我國(guó)RA的患病率為0.32%～0.36%，略低于0.5%～1.0%的世界水平。

3.2 臨床表現(xiàn)

RA的臨床表現(xiàn)差異很大，典型疾病的起病隱匿，經(jīng)過幾周或幾個(gè)月的時(shí)間，癥狀呈逐漸緩慢的發(fā)展。少見病例發(fā)作呈急性，且累及多關(guān)節(jié)。影響雙手的掌指關(guān)節(jié)（MPC）和近端指關(guān)節(jié)（PIP）的對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎是最具有特征性的早期臨床表現(xiàn)。大部分患者有與僵硬、發(fā)熱、壓痛和疼痛相關(guān)的腫脹，而這些癥狀的特點(diǎn)是在上午加重?；さ乃[與增殖導(dǎo)致僵硬從而干擾關(guān)節(jié)的活動(dòng)。

RA累及關(guān)節(jié)的數(shù)目變化很大，但大部分病例最終累及多關(guān)節(jié)，但是最常影響的是外周關(guān)節(jié)，除頸椎外較少影響脊柱關(guān)節(jié)。手的PIP和MCP關(guān)節(jié)、腕、肘、踝、跖趾關(guān)節(jié)（MTP）和顳下頜關(guān)節(jié)最常受累，肩、髖和環(huán)杓關(guān)節(jié)較少被累及。

雖然RA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的受累，但它也是一種系統(tǒng)性炎癥性疾病，大多數(shù)患者都有非特異性癥狀，如疲乏、不適、低熱和抑郁，這些癥狀可能在明顯的關(guān)節(jié)炎出現(xiàn)前數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)。因?yàn)檫@些癥狀可多可少，尤其是在疾病開始時(shí)，所以延遲數(shù)月才做出RA診斷的情況并不少見[3]。

3.3 發(fā)病機(jī)制

RA發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前臨床多數(shù)認(rèn)可的發(fā)病機(jī)制有兩種，一是血管外免疫復(fù)合物的形成激發(fā)了炎癥反應(yīng)，二是細(xì)胞過敏引起的炎癥。另外免疫紊亂也被認(rèn)為是RA主要的發(fā)病機(jī)制，以活化的CD4+T細(xì)胞和MHC-Ⅱ型陽性的抗原遞呈細(xì)胞（APC）浸潤(rùn)滑膜關(guān)節(jié)為特點(diǎn)?；りP(guān)節(jié)組織的某些特殊成分或體內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性物質(zhì)也可能作為自身抗原被APC呈遞活化CD4+T細(xì)胞，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答，導(dǎo)致相應(yīng)的關(guān)節(jié)炎癥狀[4]。

RA病變的組織變化雖可因部位而略有變異，但基本變化相同，其特點(diǎn)有：①?gòu)浡蚓窒扌越M織中的淋巴或漿細(xì)胞浸潤(rùn)，甚至形成淋巴濾泡；②血管炎伴隨內(nèi)膜增生，管腔狹小、阻塞，或管壁的纖維蛋白樣壞死；③類風(fēng)濕性肉芽腫形成[5]。

3.4 治療

RA治療目的為減輕疼痛，緩解癥狀，控制病情發(fā)展，阻止不可逆的骨的改變及關(guān)節(jié)功能變化，盡可能地保護(hù)關(guān)節(jié)和肌肉的功能，以改善患者的生活質(zhì)量。治療原則一般為早期診斷，盡早使用慢作用藥物和控制病情藥，治療方案和用藥劑量應(yīng)高度個(gè)體化，注意風(fēng)險(xiǎn)、療效的比率[6]。

10 %～20%的RA患者病情快速進(jìn)展，在1～2年內(nèi)發(fā)展成嚴(yán)重殘疾。另外10%的患者病情減輕，能自行緩解。大部分患者表現(xiàn)為慢性反復(fù)發(fā)作，若早期積極治療，40%以上患者病情緩解。目前尚無準(zhǔn)確預(yù)測(cè)預(yù)后的指標(biāo)，一般來說，男性比女性的預(yù)后好，發(fā)病年齡晚者比發(fā)病年齡早者預(yù)后好[7]。

甲氨蝶呤為葉酸拮抗劑，具有很強(qiáng)的免疫抑制作用，它選擇性地作用于增殖中的細(xì)胞，阻止免疫母細(xì)胞的進(jìn)一步分裂增殖，對(duì)體液免疫的抑制作用較對(duì)細(xì)胞免疫的抑制作用強(qiáng)。甲氨蝶呤還具有很強(qiáng)的抗炎作用，其抗炎作用通過抑制細(xì)胞增殖以及抑制組胺等炎癥性介質(zhì)來實(shí)現(xiàn)。甲氨蝶呤原為抗腫瘤藥，經(jīng)劑量、用法調(diào)整后可用作免疫抑制藥，主要用于RA、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊柱關(guān)節(jié)病的周圍關(guān)節(jié)炎、多肌炎、皮肌炎、多發(fā)性肉芽腫等自身免疫性疾病。

甲氨蝶呤的主要作用是在細(xì)胞內(nèi)與二氫葉酸還原酶結(jié)合，拮抗二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸（THF）而抑制DNA的合成。四氫葉酸鈣進(jìn)入機(jī)體后通過四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)門HF，從而能有效地對(duì)抗甲氨蝶呤的作用。應(yīng)用免疫抑制劑量的甲氨蝶呤后24 h內(nèi)再給適量甲酰四氫葉酸，可對(duì)抗甲氨蝶呤的毒性，但幾乎不影響其免疫抑制作用。

甲氨蝶呤起效時(shí)間為1～2個(gè)月，用法為每周7.5～25.0 mg，可以口服、肌注或靜注。小劑量應(yīng)用很少引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。常見不良反應(yīng)有胃腸道癥狀、口炎、皮疹、脫發(fā)、轉(zhuǎn)氨酶升高，偶有骨髓移植、肝纖維化、肺間質(zhì)病變（罕見但嚴(yán)重，可能危及生命），可引起流產(chǎn)、畸形，影響生育能力。英國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)推薦在應(yīng)用甲氨蝶呤時(shí)需要篩查胸部X線片，監(jiān)測(cè)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和肝、腎功能，用藥期間戒酒或限制飲酒量，在停藥后3個(gè)月內(nèi)仍需要避孕。ACR推薦最初半年每個(gè)月檢測(cè)1次血常規(guī)、肝功能和肌酐，其后每1～2個(gè)月檢測(cè)即可；如果谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）在治療期間升高在2倍以內(nèi)時(shí)2～4周后復(fù)查；ALT或AST升高在2倍以上3倍以下時(shí)要密切監(jiān)測(cè)，每2～4周檢測(cè)肝功能，必要時(shí)減少甲氨蝶呤劑量；ALT或AST持續(xù)升高3倍以上或停用甲氨蝶呤后仍持續(xù)升高則需要考慮肝活檢。多項(xiàng)研究證實(shí)甲氨蝶呤治療RA肯定有效[8]。

曲安奈德為腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，其藥理作用有以下幾點(diǎn)。①抗炎作用：在藥理劑量能抑制感染性和非感染性炎癥，減輕充血，降低毛細(xì)血管通透性，抑制炎癥細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）向炎癥部位移動(dòng)，阻止炎癥介質(zhì)如激肽類、組胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等發(fā)生反應(yīng)，抑制吞噬細(xì)胞的功能，穩(wěn)定溶酶體膜，阻止補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng)，抑制炎癥后組織損傷的修復(fù)等。②免疫抑制作用：藥理劑量的糖皮質(zhì)激素可影響免疫反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，包括抑制巨噬細(xì)胞吞噬功能，降低單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)消除顆?；罴?xì)胞的作用，可使淋巴細(xì)胞溶解，以致淋巴結(jié)、脾及胸腺中淋巴細(xì)胞耗竭。此作用對(duì)T細(xì)胞作用明顯，其中輔助性T細(xì)胞減少更顯著。曲安奈德還可降低自身免疫性抗體水平?；谝陨峡寡准懊庖咭种谱饔?，曲安奈德可緩解變態(tài)反應(yīng)及自身免疫性疾病的癥狀，對(duì)抗異體器官移植的排異反應(yīng)，其抗炎和抗過敏作用較強(qiáng)且較持久，肌內(nèi)注射后在數(shù)小時(shí)內(nèi)生效，經(jīng)1～2 d達(dá)最大效應(yīng)，作用可維持2～3周。

雷公藤總苷具有較強(qiáng)的抗炎及免疫抑制作用，在抗炎方面，它能拮抗和抑制炎癥介質(zhì)的釋放及實(shí)驗(yàn)性炎癥及關(guān)節(jié)炎的反應(yīng)程度。在抑制免疫作用方面，它能抑制T細(xì)胞功能，抑制延遲型變態(tài)反應(yīng)，抑制白介素-1的分泌，抑制分裂原及抗原刺激的T細(xì)胞分裂與繁殖?？捎糜赗A、紅斑性狼瘡、皮肌炎、白塞綜合征、腎小球腎炎等。

本文甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德治療RA有效率高于單用甲氨蝶呤，說明兩者聯(lián)合治療RA，療效確切，顯效快，所以臨床治療RA過程中提倡首選甲氨蝶呤聯(lián)合曲安奈德治療。

[1]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].17版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011.

[2]王伯祥，李世瑞.新編中西醫(yī)結(jié)合全科醫(yī)生手冊(cè)[M].汕頭：汕頭大學(xué)出版社，1997：218-219.

[3]葉志中，高誠(chéng)，譯.風(fēng)濕病綜合治療[M].沈陽：遼寧科學(xué)技術(shù)出版社，2008：150.

[4]陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：848.

[5]戴自英.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，1993：780-781.

[6]呂寶成.中國(guó)綜合醫(yī)學(xué)[M].北京：中國(guó)環(huán)境科學(xué)出版社，1999：200.

[7]楊德才，游運(yùn)輝.風(fēng)濕病并發(fā)癥鑒別診斷與治療[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2011：11-12.

[8]栗占國(guó)，胡大一.風(fēng)濕免疫內(nèi)科[M].3版.北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2010：44-45.

Effect analysis of methotrexate combined with triamcinolone acetonide in treatment of rheumatoid arthritis

LI Nian-yang WU Ning-ning ZHANG Pei

Xinhe Community Health Services Center of Baqiao District in Xi′an City of Shaanxi Province,Xi′an 710027，China

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of methotrexate combined with triamcinolone acetonide in the treatment of rheumatoid arthritis.MethodsEighty patients with rheumatoid arthritis admitted to our hospital from 2010 to 2012 were randomly divided into the methotrexate group and the methotrexate combined with triamcinolone acetonide group(combined treatment group),with 40 patients in each group.Both groups were given oral administration of tripterygium glycosides anti-immune therapy and intramuscular injection of leucovorin.The methotrexate group

methotrexate treatment on the basis of conventional treatment and the combined treatment group received methotrexate combined with triamcinolone acetonide treatment on the basis of conventional treatment.The clinical efficacy of both groups was observed.Result In the methotrexate group,21 patients were remarkably effective,14 patients improved and 5 patients were ineffective,with total effective rate of 87.5%;In the combined treatment group,27 patients were remarkably effective,12 patients improved and 1 patient was ineffective,with total effetive rate of 97.5%.The total effetive rate of combined treatment group was better than methotrexate group with statistically significant difference(P<0.05).ConclusionMethotrexate combined with triamcinolone acetonide is effective in the treatment of rheumatoid arthritis,worthy of clinical application.

Methotrexate;Triamcinolone acetonide;Rheumatoid arthritis;Efficacy

R593.22

A

1674-4721（2013）08（b）-0085-03

2013-06-21本文編輯：魏玉坡）