中醫(yī)證候預(yù)測(cè)慢性乙型肝炎干擾素療效的臨床研究

張愛民 陳 鏗 譚行華 范慧敏 謝 敏 毛慧君

廣州市第八人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州 510060

抗病毒治療是慢性乙型肝炎治療的關(guān)鍵，α干擾素是目前抗乙肝病毒的主要藥物之一。由于受病毒本身以及機(jī)體遺傳、免疫、環(huán)境等各方面影響，α干擾素治療慢性乙型肝炎患者的療效差異較大。HBsAg是HBV感染的特異性標(biāo)志，HBsAg定量水平不僅能作為調(diào)整干擾素治療方案的有用指標(biāo)，還對(duì)患者是否能夠獲得持久免疫控制具有預(yù)測(cè)價(jià)值。由于HBsAg定量不是每個(gè)醫(yī)院都能檢測(cè)，本研究擬通過(guò)觀察不同中醫(yī)證候的慢性乙型肝炎患者使用干擾素抗病毒治療后HBsAg定量水平變化，評(píng)價(jià)中醫(yī)證候作為干擾素治療慢性乙型肝炎獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2010年1月～2012年1月診治的120例符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的門診或住院慢性乙型肝炎患者，其中，男74例，女46例，年齡18～60歲，平均32.1歲。

西醫(yī)診斷符合《病毒性肝炎防治指南》并達(dá)到以下入選標(biāo)準(zhǔn)[1]：（1）HBsAg陽(yáng)性且持續(xù)至少6個(gè)月以上，HBV-DNA定量均≥105IU/mL，未曾接受任何抗病毒治療者。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）在2～10倍正常值之間，血清總膽紅素（TBil）小于 34 μmol/L 者；（2）年齡 18～60 歲；（3）知情同意者。排除合并感染HEV、HCV、HDV、HIV及梅毒等其他傳染病者；合并其他肝臟疾病，如酒精性、自身免疫性、遺傳及代謝性或膽汁淤積性肝病等疾病者；肝臟失代償表現(xiàn)和失代償期肝硬化者；有嚴(yán)重心、肺、腎、血液、糖尿病、甲狀腺疾病、精神神經(jīng)系統(tǒng)等疾病者。

中醫(yī)診斷符合《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》中濕熱蘊(yùn)結(jié)、肝郁脾虛、瘀血瘕積、肝腎陰虛者。（1）濕熱蘊(yùn)結(jié)：食欲不振，厭食油膩，脘腹脹悶，惡心嘔吐，尿少而赤，大便不調(diào)（或溏稀或干結(jié)），黃疸或有或無(wú)，若皮膚鞏膜黃染，色澤明亮者屬陽(yáng)黃，色澤黯者屬陰黃，舌苔黃膩，脈濡滑。（2）肝郁脾虛：脅肋竄痛，胸腹脹滿，全身倦怠，四肢無(wú)力，納差便溏，時(shí)有太息，呃逆噯氣，舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈沉緩或沉弦無(wú)力。（3）瘀血瘕積：兩脅刺痛、痛有定處，脅下痞塊，面色晦暗，面胸赤縷、紅掌，肌膚甲錯(cuò)，婦女閉經(jīng)或行經(jīng)夾瘀塊，舌質(zhì)紫暗，或有瘀斑或舌下青筋怒張，脈沉弦細(xì)澀。（4）肝腎陰虛：咽干舌燥，頭昏耳鳴，兩目干澀，手心灼熱，心煩失眠，腰膝酸軟，兩脅脹痛，午后潮熱，大便干結(jié)，舌質(zhì)紅或絳，少津，少苔或無(wú)苔，脈弦細(xì)數(shù)[2]。

1.2 治療方法

選擇符合入組標(biāo)準(zhǔn)的慢性乙型肝炎患者120例，按中醫(yī)辨證分型分為濕熱蘊(yùn)結(jié)組、肝郁脾虛組、瘀血瘕積組、肝腎陰虛組4組，每組各30例。所有患者均接受聚乙二醇干擾素α-2a注射液（Pegasys）（上海羅氏制藥有限公司）治療，每次180 μg，每周1次，腹部或大腿皮下注射，療程48周。觀察記錄各組停藥后24周的各項(xiàng)研究指標(biāo)。

1.3 觀察項(xiàng)目

1.3.1 中醫(yī)證候 治療前及治療后每12周及停藥后24周記錄中醫(yī)證候。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo) （1）治療前：①生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、清蛋白及腎功能；②血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能；③病毒學(xué)指標(biāo)，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV-DNA的基線狀態(tài)或水平；④50歲以上患者行心電圖檢查；⑤自身免疫抗體；⑥育齡女性行尿人絨毛膜促性腺激素（HCG）檢測(cè)。（2）治療過(guò)程中：①開始治療后的前4周，每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每4周檢查1次，直至治療結(jié)束；②開始治療后每4周1次檢查肝功能，連續(xù)3次，以后每12周1次；③病毒學(xué)指標(biāo)，治療開始后每12 周檢測(cè) 1 次 HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe 和 HBVDNA；④每12周檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；⑤每12周評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。（3）治療結(jié)束后：觀察記錄停藥24周的生化學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)，包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe 和 HBV-DNA 水平。

1.3.3 肝功能檢測(cè) 采用奧林巴斯5400全自動(dòng)生化儀；HBsAg、抗-HBs和抗HBc定量檢測(cè)采用Elecsys法，試劑由Roche公司提供；HBV-DNA含量采用定量PCR技術(shù)測(cè)定，應(yīng)用1 109微電腦自動(dòng)基因擴(kuò)增儀，試劑盒由洛陽(yáng)華美公司提供。HBV-DNA轉(zhuǎn)陰的定義為HBV-DNA低于檢測(cè)下限值（500 IU/mL）。所有檢測(cè)指標(biāo)均由廣州市第八人民醫(yī)院傳染病研究所測(cè)定。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

α干擾素治療療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：治療后ALT恢復(fù)正常，HBV-DNA定量檢測(cè)低于檢測(cè)值為有效；余為無(wú)效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較用Bonferroni法，修正檢驗(yàn)水準(zhǔn)，臨界值 α/n=0.05/6，以 P<0.008為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究完成情況

本研究114例患者完成療程，其中，男85例，女29例，年齡 18～56 歲，平均（36.7±15.4）歲，病程 3～20 年。各組患者性別、年齡、病程、病情輕重比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 各組療效分析

濕熱蘊(yùn)結(jié)組：有效15例，無(wú)效13例；肝郁脾虛組：有效19例，無(wú)效10例；瘀血瘕積組：有效9例，無(wú)效19例；肝腎陰虛組：有效9例，無(wú)效20例。

2.3 4組患者治療后ALT復(fù)常率

4組患者治療后ALT復(fù)常率見表1，肝郁脾虛組、濕熱蘊(yùn)結(jié)組、瘀血瘕積組、肝腎陰虛組各組在治療第12、24、36、48周比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在停藥24周時(shí)各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝郁脾虛組ALT復(fù)常率高于肝腎陰虛組。

表1 患者ALT復(fù)常率[n（%）]

2.4 患者血清HBV-DNA低于檢測(cè)值率

4組患者治療后HBV-DNA低于檢測(cè)值率見表2，肝郁脾虛組、濕熱蘊(yùn)結(jié)組、瘀血瘕積組、肝腎陰虛組各組在治療第12、24、36周比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在治療第48周、停藥24周差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肝郁脾虛組血清HBV-DNA低于檢測(cè)值率均高于瘀血瘕積組。

表2 患者血清HBV-DNA低于檢測(cè)值率[n（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎病情反復(fù)和不斷進(jìn)展的根本原因是由于乙型肝炎病毒（HBV）的持續(xù)復(fù)制和機(jī)體針對(duì)HBV免疫反應(yīng)的結(jié)果。目前治療慢性乙型肝炎的藥物主要是干擾素和核苷類似物。核苷類似物能直接抑制HBV病毒復(fù)制，但是持久應(yīng)答率低，長(zhǎng)期治療易出現(xiàn)耐藥，停藥后反彈風(fēng)險(xiǎn)大。干擾素具有清除病毒及免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，能促進(jìn)肝功能恢復(fù)，減少失代償肝硬化肝癌發(fā)生的作用。長(zhǎng)效干擾素可提高HBsAg的血清轉(zhuǎn)換率或HBeAg轉(zhuǎn)陰率。雖然長(zhǎng)效干擾素的使用具有諸多其他藥物所沒有的優(yōu)勢(shì)，但是其HBeAg及HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率為20%～40%，療效仍然有限。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是更加現(xiàn)實(shí)的治療目標(biāo)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后大多數(shù)患者可達(dá)到病情穩(wěn)定。經(jīng)干擾素治療獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者生存率也被證實(shí)可顯著提高[3]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可增加HBsAg的清除。HBsAg血清轉(zhuǎn)換是慢性乙型肝炎治療的最終目標(biāo)。HBsAg在治療過(guò)程中的定量下降被認(rèn)為是免疫控制的最直接的反映，因此HBsAg清除/HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換被認(rèn)為是最接近臨床治愈的終點(diǎn)[4]。治療前高ALT水平、低HBV-DNA水平、高活動(dòng)性肝組織炎癥和壞死及低纖維化程度、短病程、HBeAg（+）、無(wú)合并HCV、HDV或 HIV感染、女性、非母嬰傳播等可預(yù)示高的應(yīng)答率。因此在進(jìn)行抗病毒同時(shí)，如何發(fā)揮患者的特異性免疫功能，加強(qiáng)免疫介導(dǎo)的病毒清除，從而達(dá)到徹底清除HBVcccDNA的目的，成為關(guān)注的重點(diǎn)。

辨證論治是中醫(yī)認(rèn)識(shí)疾病、治療疾病的基本原則，是中醫(yī)學(xué)研究和處理疾病的基本方法。證候與證型是中醫(yī)特有的兩個(gè)概念，證候是通過(guò)癥狀、體征、舌脈象綜合反映出來(lái)的，辨證即通過(guò)收集到的四診資料、臨床經(jīng)驗(yàn)而得出中醫(yī)的證型，證型是證候反映的病因病機(jī)的高度概括，為臨證達(dá)到執(zhí)簡(jiǎn)馭繁之效。1991年中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專業(yè)委員會(huì)第四次學(xué)術(shù)會(huì)議將慢性乙型病毒性肝炎分為肝郁脾虛、濕熱中阻、脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)5個(gè)證型[5]，但是從臨床實(shí)際分析，脾腎陽(yáng)虛之證臨床所見甚少，和李潔等[6]報(bào)道同中有異，本研究認(rèn)為臨證分為肝郁脾虛、濕熱中阻、肝腎陰虛、瘀血阻絡(luò)4型更符合臨床實(shí)際。

本文探討了影響慢性乙型肝炎抗病毒療效的相關(guān)因素，為提高抗病毒療效提供理論依據(jù)。研究結(jié)果顯示，就中醫(yī)4個(gè)證型而言，干擾素的療效依次是肝郁脾虛、濕熱中阻、瘀血瘕積、肝腎陰虛證的效果較差。以方測(cè)證，筆者假設(shè)，干擾素相當(dāng)于中醫(yī)方劑的少陽(yáng)和解劑，具有調(diào)和肝脾，調(diào)和胃腸的功效，擅治邪留少陽(yáng)者。膽三焦為少陽(yáng)之府，五行相生相克，五臟相關(guān)，故涉及脾胃，此即《傷寒論》中 “藏腑相連，其痛必下，邪高痛下，故使嘔也”之意[7-8]。胃主受納，肝膽疏泄胃腸，助胃消化，少陽(yáng)樞機(jī)不利，乘伐脾土，中焦脾胃氣機(jī)升降失常，運(yùn)化失職，濕邪內(nèi)生，郁而化熱，濕熱阻滯中焦，故見食欲不振，厭食油膩，脘腹脹悶，惡心嘔吐；濕熱下迫下焦，則尿少而赤，大便不調(diào)；濕熱交蒸，溢于皮膚，則見黃疸；舌苔黃膩，脈濡滑亦為濕熱之征。雙脅為膽經(jīng)循行之處，肝膽失疏，少陽(yáng)樞機(jī)不利，故胸脅苦滿；膽內(nèi)主三焦，肝膽脾胃調(diào)和，氣機(jī)條暢，脾氣運(yùn)化，三焦決瀆有職，濕去則熱邪無(wú)所依托而自退，故干擾素對(duì)肝郁脾虛和濕熱中阻證效果較好。瘀血瘕積病入血分，邪氣深入，病重藥輕，非和解所宜，當(dāng)以運(yùn)用活血化瘀之品，或許效果更佳；肝腎陰虛證已病入三陰，而和解之劑總體而言仍是攻補(bǔ)兼施，以實(shí)為主的方劑，如小柴胡湯等，苦寒之品更易耗傷陰液，藥證不合，故對(duì)瘀血瘕積和肝腎陰虛證效果較差[9]。研究顯示，不管是ALT的復(fù)常率，還是HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，肝郁脾虛證都優(yōu)于瘀血瘕積證，也正說(shuō)明了這一點(diǎn)，這也體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的科學(xué)性，對(duì)運(yùn)用中醫(yī)證候作為干擾素治療慢性乙型肝炎的遠(yuǎn)期療效和長(zhǎng)期應(yīng)答預(yù)測(cè)指標(biāo)的實(shí)用價(jià)值，在大樣本研究，循證醫(yī)學(xué)進(jìn)一步支持的前提下，此法值得臨床推廣。

[1]Korba BE，Gerin JL.Antisense oligonucleotides are effective inhibitors of hepatitis B virus replication in vitro[J].Antiviral Res，1995，28（3）：225-242.

[2]Marcellin P，Lau GKK，Bonino F，et al.Peginterferon Alfa-2a alone，lamivudine alone，and the two in combination in patients with HBeAgnegative chronic hepatitis B[J].New England Journal of Medicine，2004，351（12）：1206-1217.

[3]Lin SM，Yu ML，Lee CM，et al.Interferon therapy in HBeAg positive chronic hepatitis reduces progression to cirrhosis and hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol，2007，46（1）：45-52.

[4]EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2009，33（6-7）：539-554.

[5]葉永安，江鋒，趙志敏，等.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型分布規(guī)律研究[J].中醫(yī)雜志，2007，48（3）：256-258.

[6]李潔，趙曉東，史美育，等.慢性乙型肝炎中醫(yī)證型臨床文獻(xiàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2006，12（1）：57-58.

[7]張琴，陳慧芬，陳良，等.肝炎后肝硬化中醫(yī)證候與肝功能損傷關(guān)系的探討[J].上海中醫(yī)藥雜志，2009，38（3）：8-11.

[8]朱虹，肖煒明，陸偉，等.肝硬變中醫(yī)辨證分型與血清載脂蛋白變化的關(guān)系[J].陜西中醫(yī)，2009，25（9）：771-772.

[9]張琴，劉平，章浩偉，等.900例肝炎后肝硬化中醫(yī)證候判別模式的研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2006，26（8）：694-697.