環(huán)磷酰胺對百草枯中毒致急性肺損傷的療效及安全性分析

李曉莉，龔 媛，張 浩，譚華

百草枯屬有機(jī)雜環(huán)類觸殺、滅生型高毒性除草劑，對人畜均有較強(qiáng)毒性。一般認(rèn)為口服濃度為20%的原液10～20 ml即可致死，病死率高達(dá)60%～80%［1］。經(jīng)口攝入后在胃腸道的吸收率為5%～15%，其主要在肺內(nèi)蓄積，中毒的特征性改變?yōu)榉螕p傷，患者多死于呼吸衰竭或多器官功能衰竭 (MOF)。因無特效解毒藥和有效的治療手段，臨床上主要采用對癥支持及血液灌流、血液凈化等治療，但療效不佳。尋找有效的治療藥物已成為百草枯中毒治療的研究熱點(diǎn)之一。已有動物實驗證實，環(huán)磷酰胺治療百草枯中毒所致肺纖維化取得了良好效果［2］，本研究分析了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用大劑量環(huán)磷酰胺沖擊治療肺纖維化的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析我院2007年3月—2012年3月收治的百草枯中毒患者79例，其中女43例，男36例。按照治療方法分為兩組:常規(guī)治療43例 (對照組)，常規(guī)治療聯(lián)合大劑量環(huán)磷酰胺治療36例 (治療組)。

1.2 治療方法 對照組患者給予活性炭洗胃、硫酸鎂導(dǎo)瀉、思密達(dá)、大劑量糖皮質(zhì)激素 (甲強(qiáng)龍1 g/次，1次/d，連用3 d)、普萘洛爾、依達(dá)拉奉、還原型谷胱甘肽及維生素C、B、E等常規(guī)治療。12 h內(nèi)血液灌流1次，促使入血的毒物清除，于入院24、48 h時再分別強(qiáng)化血液灌流各1次，進(jìn)一步清除毒物。治療組在此治療基礎(chǔ)上加用環(huán)磷酰胺15 mg/kg，1次/d，連用2 d，累計應(yīng)用3周。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者入院第1天的臨床特征、實驗室檢查指標(biāo)、中毒4周后死亡率及肺纖維化、MOF、并發(fā)癥的發(fā)生情況。肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)以進(jìn)行性加重的呼吸困難為主要臨床癥狀;(2)限制性通氣功能障礙、彌散功能下降;(3)胸部CT見磨玻璃狀、結(jié)節(jié)狀、網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，多伴有肺容積縮小。MOF指心、腦、肺、腎、肝、胃腸、胰腺及血液等器官中2個及以上器官相繼或同時發(fā)生功能衰竭。嚴(yán)重并發(fā)癥包括應(yīng)激性潰瘍、股骨頭無菌性壞死、骨髓抑制。

1.4 隨訪 采用電話、門診等方式，由專人測定并記錄患者4周后各項觀察指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以 (±s)表示，兩組間計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)取雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者入院臨床特征、實驗室檢查指標(biāo)比較 兩組患者的性別、年齡、口服百草枯量、開始治療時間、首次血液灌流時間、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、血肌酐、動脈血氧分壓比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組患者中毒4周后臨床指標(biāo)比較 治療組中毒4周后死亡率、死于肺纖維化的比例、MOF發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);兩組肺纖維化的發(fā)生率和消化道出血的發(fā)生率間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥 (見表2)。

3 討論

百草枯中毒在基層醫(yī)院多見，其臨床死亡率極高。由于肺泡細(xì)胞對百草枯具有主動攝取和蓄積性，故以肺損害最為突出，表現(xiàn)為早期肺泡上皮細(xì)胞受損，肺泡內(nèi)出血水腫，炎癥細(xì)胞浸潤;晚期則出現(xiàn)肺泡內(nèi)和肺間質(zhì)的纖維化，肺纖維化多在中毒后5～9 d內(nèi)發(fā)生，2～3周達(dá)高峰期［3］。

既往有研究指出，在常規(guī)清除毒物和氧自由基的基礎(chǔ)上聯(lián)用甲強(qiáng)龍和環(huán)磷酰胺可降低死亡率，能有效抑制肺纖維化［4－5］。本研究顯示，兩組肺纖維化的發(fā)生率無明顯差異，但治療組的4周后死亡率、死于肺纖維化的比例及MOF的發(fā)生率均明顯降低。這一結(jié)果提示早期聯(lián)用環(huán)磷酰胺雖然不能完全阻止患者的肺纖維化，但能減輕損害程度，降低死于肺纖維化及發(fā)生MOF的風(fēng)險。

早期使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療百草枯中毒雖可明顯降低其死亡率，但其作用機(jī)制尚不明確。有研究表明，百草枯具有很強(qiáng)的氧化作用，可導(dǎo)致氧自由基大量生成，脂質(zhì)過氧化可引起組織細(xì)胞尤其是肺組織的氧化性損傷［6］。同時中毒可造成機(jī)體一系列應(yīng)激反應(yīng)，引起組織內(nèi)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞的聚集、浸潤，并釋放多種細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)，進(jìn)一步加重組織損害。因此，控制肺組織的炎癥反應(yīng)能提高百草枯中毒患者的生存率。環(huán)磷酰胺有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，能抑制幾乎所有的細(xì)胞和體液免疫，緩解炎癥的反應(yīng)強(qiáng)度［7－8］;此外環(huán)磷酰胺可致白細(xì)胞減少，減輕白細(xì)胞誘導(dǎo)的肺部炎癥。因此，使用環(huán)磷酰胺沖擊療法可能阻斷百草枯誘導(dǎo)的肺內(nèi)炎癥、減輕肺纖維化的程度，對降低死亡率具有非常重要的意義。

表1 兩組患者入院臨床特征和實驗室檢查指標(biāo)比較Table1 Comparison of clinical characteristics and laboratory data between two groups

表2 兩組患者中毒4周后臨床指標(biāo)比較〔n(%)〕Table2 Comparison of clinical indexes between two groups after four weeks

本研究發(fā)現(xiàn)使用環(huán)磷酰胺治療并未出現(xiàn)出血性膀胱炎、骨髓抑制等嚴(yán)重副作用，僅有3例出現(xiàn)消化道出血，但其發(fā)生率與對照組間無明顯差異。因此，認(rèn)為聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療百草枯中毒是安全的，且耐受性良好，可以提高中毒患者的生存率。

因本研究為回顧性分析，樣本量有限，不能完全排除偏倚，且隨訪時間僅4周，不能完全排除遲發(fā)的肺纖維化及環(huán)磷酰胺的遠(yuǎn)期副作用，還需要大規(guī)模臨床隨機(jī)對照研究，并延長隨訪時間，來進(jìn)一步探討環(huán)磷酰胺治療百草枯中毒的有效性和安全性。

1 余方宇，盧中秋.百草枯中毒機(jī)制及治療研究進(jìn)展 ［J］.臨床急診雜志，2006，7(4):208.

2 Ghaffari AR，Noshad H，Ostadi AE，et al.Effect of pulse therapy with glucocorticoid and cyclophosphamide in lung fibrosis due to a paraquat poisoning in rats ［J］.Saudi Med J，2011，32(3):249－253.

3 劉杰.百草枯中毒肺損傷的影像學(xué)改變與臨床意義［J］.實用心腦肺血管病雜志，2010，18(8):1140.

4 Lin JL，Lin－Tan DT，Chen KH，et al.Repeated pulse of methylprednisolone and cyclophosphamide with continuous dexamethasone therapy for patients with severe paraquat poisoning［J］.Crit Care Med，2006，34(2):368－373.

5 Agarwal R，Srinivas R，Aggarwal AN，et al.Experience with paraquat poisoning in a respiratory intensive care unit in North India ［J］.Singapore Med J，2006，47(12):1033－1037.

6 楊潤秀，陳進(jìn)玲，劉志寧.百草枯中毒肺纖維化患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑水平的變化 ［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(1):210.

7 寧軍.免疫吸附聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療重癥系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床療效觀察［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(5):1754.

8 Marder W，McCune WJ.Advances in immunosuppressive drug therapy for use in autoimmune disease and systemic vasculitis［J］.Semin Respir Crit Care Med，2004，25(5):581－594.