應(yīng)用含丙硫異煙胺和對氨基水楊酸方案治療耐多藥肺結(jié)核致甲狀腺功能減退分析

周美蘭 張和武 王衛(wèi)華 陳梓 陳聰 王堅杰 潘宏王鳳華 梁軍 焦新光

根據(jù) WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》［1］及《第五輪中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目（二期）耐多藥肺結(jié)核防治實(shí)施方案》（簡稱“項(xiàng)目實(shí)施方案”）［2］，耐多藥肺結(jié)核需要至少4種有效抗結(jié)核藥物方案治療。除了選用敏感的一線口服藥物、1種注射藥物（氨基糖苷類及多肽類）和1種氟喹諾酮類藥物外，常選用二線口服藥物丙硫異煙胺（Pto）及對氨基水楊酸（PAS）組成治療方案。但后2種藥物可導(dǎo)致甲狀腺功能減退（簡稱 “甲減”）［3－4］。筆者對 2008 年 8 月1日至2010年4月1日期間，武漢市結(jié)核病防治所應(yīng)用含PAS及Pto標(biāo)準(zhǔn)方案治療的106例MDR－TB患者甲狀腺功能檢測結(jié)果進(jìn)行了分析。

資料和方法

一、病例選擇

納入第五輪中國全球基金耐多藥結(jié)核病防治項(xiàng)目（以下簡稱“項(xiàng)目”）的患者中符合以下條件：（1）耐多藥結(jié)核病患者；（2）接受耐多藥結(jié)核病專家組制定的含Pto及PAS方案治療；（3）排除甲狀腺疾病、垂體或下丘腦性甲減者，以及因妊娠、糖尿病、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和胺碘酮、干擾素、保泰松等藥物所致的甲減患者。2008年8月1日至2010年4月1日期間，武漢市結(jié)核病防治所應(yīng)用含PAS及Pto標(biāo)準(zhǔn)方案治療的 MDR－TB患者106例，其中男80例，女26例，年齡16～67歲，平均年齡（44．2±12．9）歲。根據(jù)甲減發(fā)生情況，分為甲減組（32例）和無甲減組（74例），其中甲減組根據(jù)是否進(jìn)行左旋甲狀腺素（L－T4）替代治療，分為替代治療組（19例）和未替代治療組（13例）。

二、治療方案

采取項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)化治療方案6PZA Km（Cm）Lfx（Mfx）Pto PAS／18PZA Lfx（Mfx）Pto PAS治療［2］，療程為24個月。對患者均采用全程督導(dǎo)管理。

三、藥品來源

全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目提供的藥物。其劑型、生產(chǎn)廠家見表1。

四、藥物劑量

藥物劑量根據(jù)患者體質(zhì)量測算，見表2。

五、甲狀腺功能檢測主要指標(biāo)及監(jiān)測頻率

用羅氏化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑檢測促甲狀腺激素（TSH，正常值0．3～4．4mU／L）、血清游離甲狀腺素（FT4，正常值8．07～26．27pmol／L）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3，正常值3．09～9．83pmol／L）。按照《項(xiàng)目實(shí)施方案》［2］，甲狀腺功能檢測頻率為治療前、治療后3個月、治療后6個月，隨后每6個月1次，出現(xiàn)甲減征象及時監(jiān)測。血清TSH異常者每月復(fù)查1次。

表1 全球基金耐多藥結(jié)核病項(xiàng)目抗結(jié)核藥物劑型和生產(chǎn)廠家

表2 項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)方案抗結(jié)核藥物劑量

六、藥物性甲減的臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

各種原因?qū)е录诇p的典型臨床表現(xiàn)有易疲勞、怕冷、嗜睡、腹脹、便秘、表情淡漠、顏面浮腫、心動過緩、黏液性水腫和乏力等。

治療前血清TSH、FT4及FT3正常，治療后血清TSH＞4．4mU／L，F(xiàn)T4及FT3正?；蚪档?。

七、左旋甲狀腺素替代治療對象及方法

血清TSH水平升高，伴有下列3種情況之一：（1）有臨床癥狀；（2）FT4降低；（3）FT3降低。

FT4或FT3下降或有臨床癥狀者給予L－T4替代治療，平均劑量58μg／d（12．5～125μg／d）；初始劑量為25～50μg／d，每2～3周增加12．5μg／d。TSH控制在正常范圍后，L－T4逐步減至維持量12．5～25μg／d。替代治療的療程與抗結(jié)核治療同步。完成抗結(jié)核治療停藥后，L－T4每2周按原劑量的1／4逐漸減量直至停藥。

八、未替代治療患者處理

單純血清TSH增高、FT4及FT3正常、且無臨床表現(xiàn)者，不予L－T4替代治療，繼續(xù)原抗結(jié)核方案治療，每月監(jiān)測甲狀腺功能。

九、統(tǒng)計學(xué)處理

采用Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 16．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。率的比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、甲減發(fā)生率

106例MDR－TB患者發(fā)生甲減32例（30．2%，32／106），男性患者甲減發(fā)生率為27．5%（22／80），女性患者為38．5%（10／26），男女之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）（表3）。甲減患者各年齡組之間比較，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）（表4）。

表3 不同性別患者甲減發(fā)生情況

二、甲減臨床表現(xiàn)情況

有臨床癥狀5例（15．6%），其中黏液性水腫4例、乏力2例。用藥后出現(xiàn)癥狀的時間平均為5．2個月（3～8個月），無臨床癥狀27例（84．4%）。

表4 不同年齡組患者甲減發(fā)生情況

三、甲減發(fā)生時間類型

治療6個月檢測血清TSH診斷甲減29例（90．6%），治療3個月、8個月和12個月各診斷1例（均占3．1%）。

四、血清TSH水平

32例患者血清TSH 平均水平50．2mU／L（6．4～160．0mU／L），其中TSH超過正常值上限且小于2倍者8例（25．0%）、2～倍者5例（15．6%）、4倍及以上者19例（59．4%）；32例中 FT4降低者17例（53．1%），F(xiàn)T3降低者12例（37．5%）。

五、替代治療

19例（59．4%）患者血清TSH平均水平70．8mU／L（6．4～160．0mU／L），經(jīng)過替代治療以后，5例有癥狀患者均得到緩解；18例患者甲狀腺功能檢測恢復(fù)正常，1例患者治療過程中因呼吸功能衰竭死亡。

六、未替代治療患者

13例（40．6%）患者無甲減癥狀，血清TSH平均水平 19．9mU／L（6．6～34．7mU／L），F(xiàn)T4及FT3正常，不需要L－T4替代治療。每月監(jiān)測甲狀腺功能，繼續(xù)原抗結(jié)核方案治療，療程結(jié)束時停止Pto、PAS及其他抗結(jié)核藥，復(fù)查血清TSH，1～3個月內(nèi)恢復(fù)正常（中位數(shù)2．6個月）。

七、結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸

106例 MDR－TB患者治愈73例（68．9%），其中甲減組治愈22例（68．8%，22／32），無甲減組治愈51例（68．9%，51／74），兩組治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0．19，P＝0．66）。32例甲減患者中L－T4替代治療組治愈13例（68．4%，13／19），未L－T4替代治療組治愈10例（76．9%，10／13），兩組治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0．28，P＝0．60）。106例 MDR－TB患者結(jié)核病治療轉(zhuǎn)歸見表5。

討 論

Pto和PAS作為二線口服抗結(jié)核藥物，常用于MDR－TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案，需全療程使用。兩藥聯(lián)合應(yīng)用時，早期不良反應(yīng)多為食欲減退、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)，及肝毒性轉(zhuǎn)氨酶升高，神經(jīng)、精神不良反應(yīng)等，Pto和PAS聯(lián)合應(yīng)用導(dǎo)致的甲減因起病隱匿、癥狀不明顯常被忽視。國外文獻(xiàn)報道PAS和（或）Pto導(dǎo)致藥物性甲減發(fā)生率高達(dá)10%～40%［4－6］。其中Pto和PAS聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用其中任何一種藥物引起的甲減的危險性大，發(fā)生率高達(dá)40%甚至更高［4］。國內(nèi)尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報道。筆者分析2008年8月至2010年4月期間，應(yīng)用含Pto及PAS標(biāo)準(zhǔn)方案治療的106例 MDR－TB患者中，32例發(fā)生甲減，發(fā)生率為30．2%。

表5 106例MDR－TB患者治療轉(zhuǎn)歸

一、Pto及PAS導(dǎo)致甲減的發(fā)生機(jī)理

合成甲狀腺激素的原料有碘和甲狀腺球蛋白，合成過程包括3個步驟：甲狀腺腺泡聚碘、碘的活化、酪氨酸碘化與甲狀腺激素的合成，在此過程中甲狀腺過氧化酶促使碘活化。Pto及PAS兩種藥物抑制了甲狀腺過氧化酶，影響碘的活化，導(dǎo)致甲狀腺激素T3、T4合成障礙，分泌減少。T3、T4分別以兩種形式存在：結(jié)合型甲狀腺素（T3、T4）和游離型甲狀腺素（FT3、FT4），兩型可以相互轉(zhuǎn)化。血液中FT3、FT4濃度過低時，通過下丘腦－垂體－甲狀腺軸的生理反饋，促使垂體分泌TSH增多；同時作用下丘腦分泌促甲狀腺激素釋放激素（thyroid－stimulating hormone releasing hormone，TRH），使垂體分泌更多的TSH。血清TSH濃度增加，發(fā)生在FT3、FT4水平改變之前，當(dāng)血清TSH＞4．4mU／L時，即可診斷甲減。

二、Pto及PAS用藥劑量與甲減的關(guān)系

本研究中患者按體質(zhì)量計算抗結(jié)核藥物的劑量，對于體質(zhì)量33～70kg患者，Pto 500～750mg／d，PAS 8g／d，與國內(nèi)藥典［3］規(guī)定的藥物劑量大致相同（Pto 600～1000mg／d，PAS 8～12g／d），提示 Pto及PAS正常劑量使用下可發(fā)生甲減，應(yīng)該引起重視。

三、Pto及PAS導(dǎo)致藥物性甲減的臨床表現(xiàn)

有易疲勞、怕冷、嗜睡、腹脹、便秘、表情淡漠、顏面水腫、心動過緩、黏液性水腫、乏力等。本組32例甲減患者中5例（15．6%）有癥狀，其中黏液性水腫4例、乏力2例；黏液性水腫例數(shù)相對較多。27例（84．4%）患者無臨床表現(xiàn)，通過主動監(jiān)測血清TSH診斷藥物性甲減；本組患者甲減發(fā)病時間為3～12個月，與Chhabra等［7］報道的3～13個月相近。

四、Pto及PAS導(dǎo)致藥物性甲減的處理方法

1．動態(tài)監(jiān)測甲狀腺功能：本研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者（90．6%）甲減發(fā)病于抗結(jié)核治療后6個月，結(jié)合WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南（2008年緊急修訂版）》［1］，建議在使用Pto和（或）PAS治療 MDR－TB時，每6個月檢測甲狀腺功能；出現(xiàn)甲減癥狀后及時檢測血清TSH、FT4及FT3水平。

2．L－T4替代治療：根據(jù)患者臨床癥狀，血清TSH、FT4及FT3水平，由內(nèi)分泌?？漆t(yī)生確定是否替代治療，原則為血清TSH水平升高，伴有臨床癥狀和（或）FT4、FT3降低。本研究中替代治療組TSH（平均70．8mU／L）明顯高于未替代治療組TSH（平均19．9mU／L）。19例（59．4%）患者進(jìn)行L－T4治療，劑量12．5～125μg／d，平均劑量58μg／d。當(dāng)血清TSH降至正常范圍時，L－T4逐步減至維持量（12．5～25μg／d）。替代治療對本組所有患者有效，均能保持甲狀腺功能正常，并且能繼續(xù)Pto及PAS進(jìn)行抗結(jié)核治療?？菇Y(jié)核治療療程結(jié)束后，停用L－T4，所有患者的甲狀腺功能均恢復(fù)正常（1例死亡患者除外）。13例未替代治療者，停止Pto及PAS抗結(jié)核治療，3個月內(nèi)甲狀腺功能均恢復(fù)正常。

五、減少Pto及PAS治療致甲減發(fā)生的措施

Pto及PAS聯(lián)合用藥，甲減發(fā)生率高［4］。在二線抗結(jié)核藥源充足及患者身體條件允許時，盡量避免Pto及PAS聯(lián)合應(yīng)用，可選擇環(huán)絲氨酸（Cs）替代 PAS［8］。

綜上所述，應(yīng)用含Pto及PAS標(biāo)準(zhǔn)方案治療MDR－TB，甲減的發(fā)生率較高；使用L－T4治療能控制甲減，不影響MDR－TB抗結(jié)核治療；停用Pto及PAS后甲狀腺功能均恢復(fù)正常。相關(guān)文獻(xiàn)報道不多見，隨機(jī)對照研究更少。今后隨著全球基金項(xiàng)目結(jié)束，可繼續(xù)觀察國內(nèi)同類藥品治療MDR－TB患者甲減的發(fā)生情況。

［1］世界衛(wèi)生組織．耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南（2008年緊急修訂版）．中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心，世界衛(wèi)生組織結(jié)核病研究培訓(xùn)合作中心，中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會，譯．北京：中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心，2008：60－111．

［2］中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室．第五輪中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目（二期）耐多藥肺結(jié)核防治實(shí)施方案．北京：中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2008：30－31．

［3］中華人民共和國國家藥典委員會．中華人民共和國藥典．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：781－792．

［4］Furin JJ，Mitnick CD，Shin SS，et al．Occurrence of serious adverse effects in patients receiving community－based therapy for multidrug－resistant tuberculosis．Int J Tuberc Lung Dis，2001，5（7）：648－655．

［5］Shin SS，Pasechnikov AD，Gelmanova IY，et al．Adverse reactions among patients being treated for MDR－TB in Tomsk，Russia．Int J Tuberc Lung Dis，2007，11（12）：1314－1320．

［6］Francis J．curry national tuberculosis center and california department of public health．Drug－resistant tuberculosis：a survival guide for clinicians．2nd Ed．San Francisco：Francis J．curry national tuberculosis center，2008：146－167．

［7］Chhabra N，Gupta N，Aseri ML，et al．Analysis of thyroid function tests in patients of multidrug resistance tuberculosis undergoing treatment．J Pharmacol Pharmacother，2011，2（4）：282－285．

［8］中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室．中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目（一期）實(shí)施細(xì)則．北京：中國全球基金結(jié)核病項(xiàng)目辦公室，2012：41－42．