含利福布丁方案治療復(fù)治肺結(jié)核患者的療效觀察

趙勇 劉新

利福布丁作為利福霉素家族中的新藥，因?yàn)槠渚邆淞己玫目菇Y(jié)核活性和長效的強(qiáng)殺菌作用，而成為目前公認(rèn)的優(yōu)秀的抗結(jié)核藥物，所以目前在抗結(jié)核治療中占有重要的地位，但是作為臨床上治療結(jié)核病的一線口服用藥，尚未見廣泛的應(yīng)用［1－2］。而利福平作為一線使用的抗結(jié)核藥物具有廣泛的臨床應(yīng)用范圍，目前主要用于各類型的初、復(fù)治肺結(jié)核、肺外結(jié)核?。ㄈ缃Y(jié)核性腦膜炎、淋巴結(jié)核等）。但是由于其耐藥率的逐步上升，利福布丁將可能成為接替利福平成為利福霉素類抗結(jié)核藥物中最重要的抗結(jié)核藥物之一。另外，據(jù)2007—2008年的全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告，復(fù)治肺結(jié)核的耐多藥率高達(dá)25．6%［3］，我國的調(diào)查數(shù)據(jù)也顯示，復(fù)治涂陽患者中耐多藥的檢出率高［4］，但目前我國國家結(jié)核病控制規(guī)劃（NTP）中尚未將藥敏試驗(yàn)作為常規(guī)檢查，如果在現(xiàn)有復(fù)治涂陽方案的基礎(chǔ)上加用利福布丁，那將對(duì)于治療沒有條件進(jìn)行藥敏試驗(yàn)的肺結(jié)核患者來說，具有重要的意義。因此，筆者以《全國結(jié)核病防治工作手冊(cè)》推薦的全國統(tǒng)一方案（含利福平）為對(duì)照，觀察利福布丁的臨床應(yīng)用效果和安全性，為臨床上進(jìn)一步推廣使用利福布丁提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究方法

將河南省商丘市結(jié)核病防治所2009年9月15日至2010年6月30日期間，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室和臨床診斷［5］為肺結(jié)核且為復(fù)治患者，符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的患者120例，以數(shù)字表法隨機(jī)分為利福布丁組（60例）和利福平組（60例）中。本次復(fù)治肺結(jié)核患者納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）初治失敗、復(fù)發(fā)、非連續(xù)化療超過1個(gè)月、丟失追回中斷治療、經(jīng)過化療的慢性排菌患者；（2）年齡在20～65歲范圍；（3）既往無肝腎系統(tǒng)重大疾病者；（4）非妊娠患者；（5）既往無相關(guān)抗結(jié)核藥物過敏史者；（6）無聽力損害者。兩組患者均簽署了知情同意書。

二、治療方案

利福布丁組：2HBZES／6HBE；利福平組：2HRZES／6HRE。方案中B：利福布??；R：利福平；H：異煙肼；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素。兩組強(qiáng)化期均為2個(gè)月，具體用藥方法為：B：0．3g，1次／d；H：0．3g，1次／d；Z：1．5g，1次／d；E：1．0g，1次／d；S：0．75g，1次／d；R：0．6g，1次／d，連續(xù)用2個(gè)月后停Z及S，余藥物用法同前，連續(xù)用6個(gè)月。

三、觀察項(xiàng)目

兩組患者治療前及治療中每2個(gè)月檢查以下項(xiàng)目：（1）痰涂片鏡檢抗酸桿菌，并進(jìn)行痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)；（2）攝X線胸片或進(jìn)行CT檢查觀察空洞改變；（3）血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查，必要時(shí)增加檢查次數(shù)；（4）觀察并記錄患者的臨床表現(xiàn)、用藥情況、不良反應(yīng)，以及相應(yīng)的不良反應(yīng)處理措施。

四、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)文獻(xiàn)［6］中的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效，具體標(biāo)準(zhǔn)如下。

1．細(xì)菌學(xué)檢查評(píng)價(jià)：以連續(xù)2個(gè)月痰菌陰性且不再復(fù)陽為陰轉(zhuǎn)。

2．影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)：病變范圍以所有病灶相加后占有的肺野數(shù)計(jì)算。（1）病灶變化分為：①全部吸收：原病灶全部吸收；②顯著吸收：病灶吸收僅占原病灶1／2以上；③吸收：病灶吸收＜原病灶的1／2；④不變：病灶無明顯改變；⑤惡化：病灶擴(kuò)大或播散。（2）空洞變化情況分為：①閉合：為空洞閉合或阻塞閉合；②空洞縮?。嚎斩纯s?。驹斩粗睆降?／2；③不變：空洞縮小或增大＜原空洞直徑的1／2；④增大：空洞增大＞原空洞直徑的1／2。本次研究中的顯效率是指患者在治療結(jié)束時(shí)，病灶全部吸收和顯著吸收的患者占該組患者的比率；有效吸收率是指患者在治療結(jié)束時(shí)，病灶全部吸收、病灶顯著吸收及病灶吸收的患者占該組患者的比率。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

采用SPSS 13．0軟件進(jìn)行檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般臨床資料

利福布丁組和利福平組患者的性別、年齡、體質(zhì)量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．53，F(xiàn)＝0．381，F(xiàn)＝3．60，P值均＞0．05）。兩組的病程和用藥史相近。利福布丁組和利福平組患者肺部空洞分別有48和51例。兩組病灶肺野數(shù)和空洞肺野數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F＝2．61，F(xiàn)＝0．44，P值均＞0．05）。兩組痰菌檢查差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0．776，P＞0．05）。兩組在人口學(xué)特征及實(shí)驗(yàn)室檢查方面，均具有可比性（表1）。

二、痰細(xì)菌學(xué)改變

在治療的強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)，利福布丁組與利福平組痰涂片及培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率［分別為48．33%（29／60）和30．00%（18／60）］比較，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4．23，P＜0．05），利福布丁組高于利福平組。滿療程時(shí)，兩組痰細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)陰率分別為81．67%（49／60）和61．67%（37／60），兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5．91，P＜0．05）（表2）。

表1 各類比較因素在兩組中的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果

表2 治療的不同時(shí)間點(diǎn)兩組痰細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)陰（痰涂片及痰培養(yǎng)均陰性）率的比較

三、病灶吸收情況

治療2個(gè)月末和療程結(jié)束時(shí)，利福布丁組與利福平組的顯效率和有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。說明利福布丁組的治療顯效率和有效率均高于利福平組。

表3 不同治療時(shí)間點(diǎn)兩組患者病灶吸收情況的比較

四、空洞改變情況

在療程結(jié)束時(shí)，影像學(xué)檢查顯示：利福布丁組48例空洞與利福平組51例空洞患者的空洞閉合率分別為47．92%（23／48）和27．45%（14／51），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4．43，P＜0．05）。

五、藥物不良反應(yīng)

通過觀察受試者在治療前后的血、尿常規(guī)及肝、腎功能檢查，對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)情況進(jìn)行比較。兩組出現(xiàn)肝功能異常9例：以谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶同時(shí)升高為主要表現(xiàn)（其中利福布丁組3例，利福平組6例）。給予維生素B6、還原型谷胱甘肽等護(hù)肝解毒后恢復(fù)正常，故未調(diào)整化療方案。過敏反應(yīng)：皮膚瘙癢者，利福平組2例，利福布丁組1例，予抗過敏藥物對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。尿常規(guī)、腎功能及其他實(shí)驗(yàn)室檢查未見異常指標(biāo)。出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀者共5例（利福布丁組2例，利福平組3例），眩暈、頭痛、惡心1例，為鏈霉素所致，停藥后癥狀消失。

討 論

本研究兩組強(qiáng)化期結(jié)束時(shí)，利福布丁組痰菌轉(zhuǎn)陰率（48．33%）高于利福平組（30．00%）說明利福布丁化療組的痰菌轉(zhuǎn)陰的速度比利福平組更快。完成療程時(shí)，利福布丁組的痰菌轉(zhuǎn)陰率（81．67%）高于利福平組（61．67%），說明近期療效方面，利福布丁組優(yōu)于利福平組。在影像學(xué)方面，利福布丁組空洞的閉合率（47．92%）要高于利福平組（27．45%），病灶吸收情況，利福布丁組的顯效率（53．33%）雖然高于利福平組（35．00%）；但是相對(duì)于痰菌轉(zhuǎn)陰率，空洞閉合率較低，其原因考慮是因復(fù)治肺結(jié)核患者的病程較長，其病灶屬干酪性或纖維厚壁性的空洞較多，且與周圍病灶有一定的粘連，從而影響了空洞的閉合。馬玙等［7］認(rèn)為痰菌檢查必然成為結(jié)核病確診和療效考核的最確切、最重要的依據(jù)，結(jié)合兩組化療方案中除利福霉素類抗結(jié)核藥物不同外，其余藥物及用法完全相同，而兩組患者的治療前資料都具有可比性，說明在采用聯(lián)合多種相同的化療藥物的前提下，利福布丁的臨床療效優(yōu)于利福平。

由于利福布丁的最低抑菌濃度（MIC）為利福平的1／8～1／16，對(duì)31%的耐利福平菌株及非結(jié)核分枝桿菌，特別是鳥分枝桿菌（MAC）有較強(qiáng)的活性［8］，且利福布丁比利福平有更好的脂溶性，能達(dá)到較高的組織血漿濃度比，能持久、高濃度地廣泛分布于組織中，因此，抑制結(jié)核分枝桿菌DNA依賴的RNA聚合酶及其轉(zhuǎn)錄作用更加有力，最終脫氧核糖核酸的合成受阻，結(jié)核分枝桿菌的繁殖受到抑制而死亡，因而具有較強(qiáng)的抗結(jié)核活性。另外，其細(xì)胞內(nèi)滲透力比利福平強(qiáng)3～5倍，有利于發(fā)揮殺菌和滅菌作用［9］。可見，含有利福布丁的化療方案組合可提高復(fù)治結(jié)核病患者的療效。

目前，國外利福布丁的用量多采用的是美國的試用劑量“0．3g，1次／d”［10－11］，故本研究也采用了這一劑量。而利福平的用量根據(jù)體質(zhì)量的情況有所區(qū)別，本研究中利福平組患者的體質(zhì)量均值為68．30kg，＞55kg，故采用的是“0．6g，1次／d”的劑量；使用中筆者密切關(guān)注患者的臨床不良反應(yīng)，一旦出現(xiàn)就及時(shí)予以處理，沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)后果。

利福布丁的不良反應(yīng)為抗結(jié)核藥物中常見的不良反應(yīng)。國內(nèi)外的研究也表明，利福布丁在臨床上較常見的為肝功能損害，不良反應(yīng)在服藥期間可以觀察到，并及時(shí)給予保肝、護(hù)肝藥物［12－14］。另外，據(jù)報(bào)道耐藥患者對(duì)包含二線藥的療程更長的方案（18～24個(gè)月）十分有效，治愈率甚至可達(dá)80%以上［10－11］。本研究結(jié)果顯示，研究對(duì)象出現(xiàn)肝功能異常最多，以谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶同時(shí)升高為主要表現(xiàn)，給予患者維生素B6、還原型谷胱甘肽等藥物護(hù)肝解毒后恢復(fù)正常。利福布丁對(duì)于治療結(jié)核分枝桿菌所引起的感染效果十分理想，該藥采用口服給藥方式雖然生物利用度不是很高，但在機(jī)體中的分布范圍比較廣泛，臨床對(duì)于結(jié)核分枝桿菌感染患者進(jìn)行治療的效果比利福平更為理想［15］，且耐藥發(fā)生概率明顯低很多，該藥對(duì)多重耐藥結(jié)核分枝桿菌所導(dǎo)致的感染進(jìn)行治療有著很好的潛力［16］。王慶楓等［17］報(bào)道利福布丁可致粒細(xì)胞減少，但發(fā)現(xiàn)的患者數(shù)量較少，本組患者均未出現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，但在臨床治療過程中還是應(yīng)該密切觀察患者血液系統(tǒng)的改變。所以，如果將利福布丁納入復(fù)治肺結(jié)核患者的推廣治療方案中，可能會(huì)提高復(fù)治患者中耐藥患者的治愈率，減少慢性傳染源的產(chǎn)生及耐藥菌的傳播，從而加速結(jié)核病控制進(jìn)程。

本研究納入的患者由于條件所限，未能進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，未能對(duì)兩組患者耐藥情況進(jìn)行比較（尤其是對(duì)利福平耐藥情況的比較），考慮到利福布丁與利福平同為利福霉素類藥物，且有研究表明兩種藥物存在72．5%的交叉耐藥率［18］，耐藥對(duì)本研究結(jié)果的影響可能較小。當(dāng)然，在以后進(jìn)一步研究中要充分考慮耐藥因素對(duì)結(jié)果的影響。

本研究表明，利福布丁具有抗菌譜廣和抗結(jié)核分枝桿菌活性強(qiáng)、作用時(shí)間更長、不良反應(yīng)更低的特點(diǎn)，其對(duì)于復(fù)治肺結(jié)核有較好的臨床療效。

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