多發(fā)性骨髓瘤腎病并發(fā)慢性腎功能衰竭行連續(xù)性血液濾過的治療觀察

咸 偉 申 捷 王素娟 祁云香 羅志尚

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，河南新鄉(xiāng) 453003

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）系惡性增殖性漿細胞疾病，其中骨髓漿細胞克隆性異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白和（或）M蛋白（monoclonal protein），并導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷。由于骨髓內(nèi)漿細胞異常增生，可引起骨質(zhì)溶骨破壞，表現(xiàn)為骨骼疼痛、病理性骨折、骨質(zhì)疏松，以及感染、貧血、蛋白尿等各種臨床癥狀[1]。腫瘤細胞異常產(chǎn)物可以通過多種方式損害腎臟，導(dǎo)致腎臟受累，稱骨髓瘤腎病 MMN（multiplemyeloma nephropathy，MMN），又被稱為管型腎病（cast nephropathy，CN），其并發(fā)的腎功能衰竭也成為決定患者預(yù)后的重要因素之一，腎臟病變的嚴重程度對MM的病程和預(yù)后有著重要的影響，如何有效治療MMN合并慢性腎功能衰竭也越來越受到關(guān)注現(xiàn)將新鄉(xiāng)地區(qū)2007年2月～2012年10月住院治療的40例MM合并慢性腎功能衰竭患者臨床資料作一回顧性分析，以探討MM的臨床診治及相關(guān)因素分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年2月～2012年10月新鄉(xiāng)地區(qū)腎內(nèi)血液科收治的門診及住院患者共40例，其中男19例，女21例，入選年齡39～57歲，平均（48.33±8.54）歲。15例行腎活檢，臨床符合上述MMN的診斷及入選標準并符合慢性腎功能不全（176.8μmol /L＜ Scr＜ 442μmol /L）[2]。隨機分為兩組：A組20例，就醫(yī)年限平均（30.33±11.45）個月；B組20例，就醫(yī)年限平均（29.54±12.08）個月。治療前兩組患者進行了一般資料的比較：年齡、性別、病程、24h尿蛋白定量、血鈣、血尿酸、血肌酐、乳酸脫氫酶各項一般檢測指標比較，統(tǒng)計資料顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 聯(lián)合化療 采用MP（美法侖和潑尼松）方案或VAD（長春新堿、阿霉素和地塞米松）方案化療；同時輔以水化治療、堿化尿液、預(yù)防感染、防治高血鈣、降低高尿酸血癥、糾正貧血等對癥支持治療。

1.2.2 連續(xù)性靜靜脈血液濾過 本次納入標準患者行頸內(nèi)靜脈或股靜脈的中心靜脈透析導(dǎo)管植入術(shù)，建立臨時血管通路，床旁血濾機采用美國Aquarius，美國HF-1200做為血液濾過器；血泵速度為200mL/min；采用前稀釋法，置換液量2000mL/h，配方采用新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院配置的置換液，根據(jù)電解質(zhì)酸堿情況及綜合患者病情變化等隨時調(diào)整化驗指標，達到標準配方所需各離子濃度?？鼓椒閭€體化抗凝或無肝素治療。在 CVVH治療后加用聯(lián)合化療。每次CVVH持續(xù)時間10～24h，每周2～4次；未納入行血漿置換患者。

1.2.3 觀察指標 回顧性分析兩組治療前和治療后實驗室指標，主要指標包括：血紅蛋白、血小板、血清肌酐、血清免疫球蛋白定量、尿本周是蛋白定量、血清輕鏈定量、尿液游離輕鏈定量及比值，觀察臨床活動緩解及變化情況；監(jiān)測治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。應(yīng)用Cockcroft-Gault方程評估腎功能，并根據(jù)美國腎臟病基金會（NKF）腎臟病患者生存質(zhì)量指導(dǎo)（K-DOQI）指南來判定腎功能損害的分期[3]。

1.3 納入標準

全部患者均符合《2011年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》的診斷標準[4]，并伴隨腎功能的改變（176.8μmol/L＜Scr＜442μmol/L）。單克隆免疫球蛋白（M蛋白）進行如下分型：輕鏈型9 例，IgD 型10例，IgA 型13例，不分泌型2例，IgG型6例，按Duri Salmon分期系統(tǒng)分期，Ⅲ期22例，Ⅱ期18例，兩組隨機分配，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.4 排除標準

排除反應(yīng)性漿細胞增多（RP）、原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）及轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變以及其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病如意義未明的單克隆丙種球蛋白?。∕GUS）、輕鏈淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血?。桓黝惵阅I小球腎炎及急性腎功能衰竭，腎活檢可支持診斷。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（）表示，采用成組設(shè)計的t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 主要臨床資料比較

腎功能恢復(fù)情況比較：40例腎功能不全的 MMN患者中，176.8μmol/L＜Scr＜442μmol/L范圍內(nèi)， 其中腎功能恢復(fù)正常者16例（40%）；聯(lián)合血液凈化與聯(lián)合化療組（A組）10例（62.5%），僅聯(lián)合化療組（B組）6例（37.5%），兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=11.44，P=0.01），腎功能平均恢復(fù)至正常范圍的時間為30d。

治療效果比較：經(jīng)過1～2個療程治療后A組的總有效率為85%（17/20），B組的總有效率為70%（14/20），兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（x2=10.89，P=0.02）。

2.2 主要實驗室檢測指標變化比較

兩組患者主要實驗室檢測指標變化情況見表1。t檢驗顯示治療前兩組血清球蛋白、SCr、輕鏈蛋白、血鈣、血尿酸均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后A組的SCr、輕鏈蛋白、血鈣、血尿酸均顯著地優(yōu)于B組（P＜0.05），但是兩組之間的血清球蛋白仍然差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 治療后主要實驗室檢測指標情況比較（± s）

表1 治療后主要實驗室檢測指標情況比較（± s）

注： 治療前后比較，*P＜0.05；兩組之間比較， △P＜0.05

組別 血清球蛋白（g/L） SCr（μmmol/L） 輕鏈蛋白（g/24h） 血鈣（mmol/L） 血尿酸（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組 33.54±5.12 29.26±2.73 335.57±13.81 204.15±0.11*△ 3.66±0.31 1.78±0.63*△ 2.39±0.25 2.27±0.22*△ 343.21±12.71 265.12±11.51*△B組 32.26±5.71 31.68±3.20*338.08±15.12 225.54±10.49* 3.52±0.46 2.03±0.73* 2.42±0.32 2.32±0.19* 332.55±17.17 280.24±13.12*t 1.21 1.12 1.24 10.32 1.34 10.53 1.66 10.18 1.25 9.85 P ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

MM占所有腫瘤的比例約1%，占血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右，在美國發(fā)病率為3/10萬，我國年發(fā)病率估計1/10萬左右[5]。MM屬于中老年性疾病。我國發(fā)病年齡高峰為55～65歲，男女之比為2.35∶1。腎損害是MM 的主要并發(fā)癥，約一半的患者剛開始時就表現(xiàn)為腎功能不全[6]，而后期發(fā)生貧血及骨髓損害等癥狀[7]，國內(nèi)外報道多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生急性腎衰竭的比率為8%～10%。慢性進行性腎功能惡化更為常見，發(fā)生率為40%～70%，與輕鏈蛋白密切相關(guān)，腎衰竭為多發(fā)性骨髓瘤患者僅次于感染引起死亡的主要原因。治療 MM 的關(guān)鍵措施是合理的化療方案， 而對于合并腎損害的MM 患者， 在制訂化療方案時，應(yīng)當(dāng)充分考慮腎臟損害這一因素。MM時游離輕鏈被腎近曲小管吸收后沉積在小管上皮內(nèi)，使腎小管變性、功能受損；大量異常增生的免疫球蛋白在化學(xué)治療開始時不會立刻消失，并繼續(xù)分解為輕鏈，從而加重腎臟損傷。高鈣血癥同時促進腎功能不全的進展。高尿酸血癥是腎功能不全的獨立危險因素，與腎功能不全的發(fā)生密切相關(guān)。高黏血癥、淀粉樣變性以及骨髓瘤細胞浸潤腎臟等因素也參與了MM 腎臟損害過程。因此，如及時去除誘因，多數(shù)患者可望獲得恢復(fù)。因此如何更有效、更早的清除有害物質(zhì)以有利于原發(fā)病的治療，減輕腎功能進行性損害的方法越來越被大家所探討。

正確選用腎臟替代治療可以有效決定患者的預(yù)后。近年來血漿置換在MM 治療中的優(yōu)勢日益受到關(guān)注及肯定[8]，但因費用昂貴多用于急性腎功能衰竭。透析療法能清除部分輕鏈，早期透析可減少尿毒癥并發(fā)癥和避免大劑量皮質(zhì)激素引起的高代謝狀態(tài)，清除血清中的游離輕鏈，減少對腎小管的損害[9]。連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）是目前臨床上廣泛應(yīng)用的血液凈化模式，是指所有緩慢、連續(xù)清除水和溶質(zhì)的治療方法。本研究采用連續(xù)性靜靜脈血液濾過（CVVH）的血液凈化方式廣泛應(yīng)用于各個領(lǐng)域，但在本領(lǐng)域的應(yīng)用尚需探討。為證實可行性，本研究聯(lián)合CVVH與聯(lián)合化療組與未行CVVH組進行比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CVVH組腎功能平均恢復(fù)比率增高，且治療的總有效率增高；聯(lián)合CVVH組在2個療程后，主要實驗室活動指標明顯緩解；在改善患者臨床癥狀，控制疾病活動程度，改善血肌酐、血鈣、血尿酸、輕鏈蛋白程度均明顯有效，尿M蛋白減少在兩組治療后均較治療前明顯改善，可見聯(lián)合血液凈化與聯(lián)合化療組優(yōu)勢更加明顯，并且經(jīng)濟費用較血漿置換明顯降低；而兩組不良反應(yīng)發(fā)生無明顯區(qū)別。

綜上可見CVVH可緩慢、等滲地清除水和溶質(zhì)，對血流動力學(xué)影響較小，更符合生理情況，可有效保護腎臟功能。并且使用高生物相容性好的高通透性濾器，能清除分子量達300 000的分子，可快速清除血液中的M 蛋白是采用血液濾過的方式清除輕鏈 ，能及時清除血液中的這些對腎臟有害的成分[10]，由于微循環(huán)被迅速改善 ，有利于化學(xué)藥物的進一步治療[11-12]。MM多見于中老年患者，該類人群器官功能減退，又伴有心、腎、肺、消化等多系統(tǒng)慢性疾病，CVVH不但能替代腎臟功能，以清除尿毒癥毒素、維持容量平衡、糾正水電解質(zhì)與酸堿平衡紊亂，而且對其他器官功能恢復(fù)也有顯著作用，從而延長患者生存時間[13]，有效地支持了MMN的診治。

[1] Knudsen LM，Hjorth M，Hippe E. Renal failure in multiple myeloma：reversibility and impact on the prognosis. Nordic Myel oma Study Group[J].Eur J Haematol，2000，65（3）：175-181.

[2] 王海燕.腎臟病學(xué)[M].第3版 北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：1475-1488.

[3] Viertel A，Weidmann E，Ditting T，et al.Management of renal complications in patients with advanced multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma，2000，38（6）：513-519.

[4] 中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會，中國多發(fā)性骨髓瘤工作組.中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2011年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50（10）：892-896.

[5] Kyle RA，Rajkumar SV.Multiple myeloma[J].N Engl J Med，2004，351（18）：1860-1873.

[6] Viertel A，Weidmann E，Ditting T，et al. Management of renal complications in patients with advanced multiple myeloma[J]. Leuk Lymphoma，2000，38（5-6）：513-519.

[7] 孫超.多發(fā)性骨髓瘤臨床誤診情況分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，33（3）：401-402.

[8] 盧媛.血漿置換液合理應(yīng)用方法探討[J].臨床血液學(xué)雜志，2010，23（6）：373-374.

[9] Rentzos M，Anyfanti C，Kaponi A，et al. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy： a 6-year retrospective clinical study of a hospital-based population[J]. J Clin Neurosci，2007， 14（3）：229-235.

[10] Modarressi A，Kuriyan M，Harvey G，et al. Heat insoluble cryoglobulin associated with gangrene in multiple myeloma[J].J Clin Apher，2003，18（4）：190-193.

[11] Clark WF，Stewart AK，Rock GA，et al. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure：a randomized controlled trial[J].Ann Intern Med，2005，143（11）：777-784.

[12] Arslam O，Arat M，Tek I，et al.Therapeutic plasma exchange in a single center：Ibni Sina experience[J].Transfus Apher Sci，2004，30（3）：181-184.

[13] 王質(zhì)剛.血液凈化學(xué) [M].第 3 版.北京：科學(xué)出版社，1992：199-213.