斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合化療治療晚期胃癌臨床觀察

劉 蕓 王繼榮 王科明 田 赟▲

1.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，江蘇南京 210011；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，江蘇南京 210011

胃癌是我國常見惡性腫瘤之一，大多數(shù)胃癌患者癥狀不典型，近半數(shù)患者明確診斷時已屬晚期，失去手術(shù)治療機會，化療成為治療晚期胃癌的主要措施[1]。化療的主要目的是緩解癥狀、延長生存期及改善生存質(zhì)量，但化療常出現(xiàn)白細(xì)胞、血小板下降等骨髓抑制表現(xiàn)，惡心、嘔吐及肝腎功能損害等不良反應(yīng)，致使生活質(zhì)量明顯降低，甚至不能順利完成化療，影響臨床療效。為減輕化療不良反應(yīng)，2009年1月～2012年6月，我科對比觀察胃癌患者，接受DCF方案，同時應(yīng)用和不應(yīng)用斑蝥酸鈉注射液，評價臨床療效及骨髓毒性、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年1月～2012年6月我科收治的胃腺癌患者48例，所有患者經(jīng)病理確診，不能手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的Ⅲ、Ⅳ期。其中男26例，女22例，年齡在34～75歲之間，中位年齡60歲。48例患者分為聯(lián)合用藥組24例，對照組24例。兩組在年齡、性別KPS評分、分期等一般資料方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）病理確診的胃癌患者；（2）有明確評價指標(biāo)；（3）體能狀況KPS≥60分；（4）無心、肺等重要器官功能嚴(yán)重?fù)p害，血常規(guī)及肝、腎功能正常，無明顯化療禁忌；（5）預(yù)期生存時間≥3月；（6）本臨床觀察經(jīng)我院倫理委員會審查通過，所有患者均知情同意。

1.3 治療方法

聯(lián)合治療組：DCF：DOX 75mg/m2，靜脈滴注，d1；DDP 20mg/m2，靜脈滴注，d1-5；5-Fu 750mg/m2持續(xù)靜脈泵入24h，d1-5，28d為1個周期；斑蝥酸鈉注射液（貴州金橋藥業(yè)有限公司，H52020602）使用方法：將0.5mg斑蝥酸鈉注射液加入生理鹽水250mL靜脈點滴，1次/日，2周為1個周期；化療第1天開始同時聯(lián)合使用斑蝥酸鈉注射液。對照組：單用DCF方案。28d為1個周期。DOX使用時口服地塞米松片8.0mg，2次/d，d1-3，減輕水腫。予托烷司瓊、奧美拉唑預(yù)防和減輕胃腸道反應(yīng)。所有患者在每完成2個周期化療后評價療效，每例患者至少完成2個周期?；颊呙恐芷诨熐昂缶鶛z查血、尿、糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

1.4 療效評定

治療前、每治療2周期后1月進行CT、MRI等影像學(xué)檢查測量腫瘤病灶大小，評定療效。采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[2]評定療效：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）與進展（PD）。臨床有效率RR=CR+PR。生活質(zhì)量評價依據(jù)Karnofsky（KPS）體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn)，KPS上升10分及以上者為提高，減少10分及以上者為下降，介于兩者之間為穩(wěn)定，有效率=提高+穩(wěn)定。按WHO急性與亞急性不良反應(yīng)和分級標(biāo)準(zhǔn)[3]對化療毒副反應(yīng)進行判斷，分為0～Ⅳ度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)分析使用SPSS16.0軟件進行。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用x2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

48例患者分別完成2～6個周期，共212個周期，平均4.42個周期，其中聯(lián)合治療組共108個周期，平均4.5個周期，對照組共104個周期，平均4.33個周期，均可評價療效。聯(lián)合治療組24例,其中CR 0例（0%），PR 11例（45.83%），SD 9例（37.50%），PD 4例（16.67%），總有效率（CR+PR）45.83%；對照組 24例，CR 0例（0%），PR 10例（41.67%），SD 8例（33.33%），PD 6例（25.0%），總 有 效 率（CR+PR）41.67%，兩組間療效比較差異無顯著性（P＞0.05），見表1。兩組患者治療后癥狀多有改善，Karnofsky評分比較：聯(lián)合治療組總有效率(提高+穩(wěn)定)為75.00%，對照組總有效率(提高+穩(wěn)定)為45.83%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組間療效比較［n（%）］

表2 兩組間KPS評分比較［n（%）］

2.2 不良反應(yīng)

兩組毒副反應(yīng)發(fā)生情況，見表3。

表3 兩組患者主要不良反應(yīng)比較（%）

3 討論

早期胃癌仍以手術(shù)治療為主，根據(jù)術(shù)后分期決定是否需要化療及放療等綜合治療手段。然而，局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期胃癌以化療為主。隨著化療新藥的出現(xiàn)，有效化療藥物及化療方案較多，如紫杉醇、培美曲塞、伊立替康、表阿霉素等。但DCF方案（多西紫杉醇、順鉑、5-氟尿嘧啶）是目前療效肯定的一線化療方案[4]。多西紫杉醇（DOX）是半合成的紫杉醇類抗腫瘤新藥，其作用部位主要在微管，多西紫杉醇C13位上的酯側(cè)鏈能特異結(jié)合到微管β位上，引起微管聚合，并抑制其解聚和正常重組，使游離微管減少，從而使腫瘤細(xì)胞不能正常分裂而停止在G2/M期，抑制有絲分裂的進行，使細(xì)胞發(fā)生壞死和凋亡。多西紫杉醇單藥治療進展期胃癌的有效率達15%～24%[4]，聯(lián)合氟尿嘧啶、順鉑一線治療進展期胃癌的有效率達37%[5]，但聯(lián)合方案的不良反應(yīng)大、毒副作用重，Ⅲ～Ⅳ度化療不良反應(yīng)發(fā)生率較高，使患者不能耐受化療而順利完成化療療程，嚴(yán)重影響化療的臨床療效。

中醫(yī)認(rèn)為，腫瘤乃痼惡之疾、邪毒結(jié)于體內(nèi)而成，非攻不可，故常用有毒之物，借其性峻力猛以攻邪，即腫瘤治療中的“以毒攻毒”。斑蝥酸鈉是斑蝥中提取的抗癌活性物質(zhì)“斑蝥素”的半合成衍生物，具有分子量小，容易進入細(xì)胞內(nèi)，較早產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，具有較強的抗癌作用。斑蝥酸鈉可直接抑制癌細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA合成及前體的滲入，影響RNA和DNA的生物合成，從而抑制癌細(xì)胞蛋白質(zhì)和核酸的合成，使癌細(xì)胞形態(tài)和功能發(fā)生變化，最終抑制癌細(xì)胞的分裂和生成，直接殺死癌細(xì)胞；斑蝥酸鈉可刺激淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、多形核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，增加免疫效應(yīng)細(xì)胞對癌細(xì)胞的殺傷作用，從而提高機體免疫力，達到治療目的[6]。同時斑蝥酸鈉還能促進骨髓細(xì)胞DNA合成，增進骨髓造血功能，促進骨髓造血干細(xì)胞向粒-單細(xì)胞轉(zhuǎn)化，縮短血細(xì)胞在骨髓的成熟、釋放時間，加速邊緣池粒細(xì)胞的釋放，能對抗放化療中血細(xì)胞下降；降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)c-AMP磷酸二酯酶活性，提高過氧化氫酶活性，改善患者的一般狀況[7]。

本組結(jié)果顯示，斑蝥酸鈉聯(lián)合或不聯(lián)合DCF方案化療，兩組患者的有效率無統(tǒng)計學(xué)差異；但在改善KPS評分方面（75.00% VS 45.83%），聯(lián)合治療組明顯高于對照組；毒副作用方面，斑蝥酸鈉注射液聯(lián)合組白細(xì)胞下降的發(fā)生率（66.67% ），惡心嘔吐發(fā)生率（70.83%），顯著低于對照組白細(xì)胞下降（91.7%）及惡心嘔吐發(fā)生率（95.83%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。腹瀉、黏膜損害、肝腎功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生兩組無明顯差異。由此認(rèn)為，斑蝥酸鈉注射液與化療同時使用，既有殺滅和抑制腫瘤細(xì)胞的作用，又能對抗化療藥物對骨髓的抑制作用，維持外周血象穩(wěn)定、促進造血及提高機體免疫力。同時能改善患者的生活質(zhì)量，對化療起到增效減毒的作用，值得臨床進一步推廣使用。

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