經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療41例兒童實(shí)體腫瘤的臨床研究

吳艷梅，胡顯良△，王 珊，張利兵，閆 煥，張英姿，陳聯(lián)盟，譚培蘭

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒外科，成都 610091；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腫瘤外科，重慶 400014；3.成都363醫(yī)院院放射科，成都 610041）

近年來(lái)，隨著腫瘤血管內(nèi)介入治療方法和技術(shù)不斷改進(jìn)，治療范圍不斷延伸，國(guó)內(nèi)外已越來(lái)越多地報(bào)道應(yīng)用經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療Ⅰ期根治性手術(shù)切除困難的兒童惡性實(shí)體腫瘤及特大型混合性血管瘤［1－2］。成都市婦女兒童中心醫(yī)院應(yīng)用術(shù)前TACE治療16例惡性實(shí)體腫瘤，以及單獨(dú)應(yīng)用該方法治療25例特大型混合性血管瘤患兒取得了滿意的療效，現(xiàn)對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2005年8月至2011年8月在成都市婦女兒童中心醫(yī)院行介入治療的41例兒童實(shí)體腫瘤患者，其中，男24例，女17例，年齡4個(gè)月11天至17歲2個(gè)月，平均5歲11個(gè)月。依據(jù)臨床表現(xiàn)、彩超、實(shí)驗(yàn)室腫瘤標(biāo)志物及數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)其作出臨床診斷。其中骨肉瘤5例（左脛骨2例，右股骨2例，左股骨1例），腎母細(xì)胞瘤7例（左腎5例，右腎2例），肝母細(xì)胞瘤4例（肝右葉1例，肝左、右兩葉3例），特大型混合性血管瘤25例（四肢16例，臀部4例，肝臟1例，面部4例），所有病例因腫瘤體積巨大（最大徑大于10cm），且浸潤(rùn)周圍重要的血管或臟器，Ⅰ期根治性手術(shù)切除困難，而行TACE治療。TACE術(shù)后，15例惡性實(shí)體腫瘤患兒行手術(shù)治療，術(shù)后腫瘤標(biāo)本病理學(xué)診斷與手術(shù)前臨床診斷一致。

1.2 影像學(xué)檢查 41例患兒均在每次介入術(shù)前對(duì)腫瘤行彩超、X線、CT或MRI檢查，結(jié)果顯示腫塊體積最大為18cm×12cm×5.7cm，最小為10.4cm×8cm×7.5cm，大多呈結(jié)節(jié)或斑塊狀，內(nèi)回聲增強(qiáng)。依據(jù)CT或MRI測(cè)量腫瘤的長(zhǎng)（L）、寬（W）及高（H），按公式V＝L×W×H×π／6［3］計(jì)算腫瘤體積（圖1A）。DSA檢查顯示動(dòng)脈期腫瘤供血?jiǎng)用}增粗、扭曲，發(fā)出數(shù)個(gè)粗大分支（圖1B、C）；毛細(xì)血管期見(jiàn)腫瘤血管染色豐富，大小、范圍、分布與之相對(duì)應(yīng)（圖1D）；靜脈期可見(jiàn)粗大的靜脈引流通暢，未見(jiàn)瘤栓。介入治療后對(duì)腫瘤隨訪X線平片或CT片（圖1E、F）。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮行股動(dòng)脈穿刺插管至腫瘤供血?jiǎng)用}主干行DSA檢查，再超選擇進(jìn)入分支腫瘤供血?jiǎng)用}后，骨肉瘤患兒應(yīng)用順鉑（Cisplatin，DDP）40mg／m2＋阿霉素（Adriamycin，ADR）20mg／m2＋甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）20mg／m2＋超微化碘油（按0.25mL／kg）混懸液灌注化療，并于腫瘤主干血管置入彈簧圈栓塞；腎母細(xì)胞瘤患兒應(yīng)用放線菌素D（Actinomycin D，ACTD）15μg／kg＋超微化碘油充分混合后灌注化療，再予以彈簧圈永久栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}；肝母細(xì)胞瘤患兒應(yīng)用DDP 40mg／m2＋長(zhǎng)春新堿（Vincristine，VCR）1.5mg／m2＋ADR 20mg／m2＋超微化碘油充分混合后灌注化療，再間接門靜脈造影顯示門靜脈內(nèi)無(wú)瘤栓形成后，使用彈簧圈永久栓塞以肝動(dòng)脈為主的腫瘤供血血管；特大型混合性血管瘤采用平陽(yáng)霉素（Pingyangmycin，PYM）4～8 mg／次＋超微化碘油混懸液灌注化療，再予以彈簧圈或明膠海綿栓塞腫瘤主干血管。按照化療原則，在介入術(shù)前、術(shù)后分別應(yīng)用輔助藥物水化、堿化、利尿、止吐等防治化療藥物不良反應(yīng)。介入治療3周后再次行DSA檢查，如發(fā)現(xiàn)新生腫瘤血管或較大的腫瘤染色區(qū)域，則可再次行介入治療 （圖1G、H）。對(duì)于惡性實(shí)體腫瘤而言，如無(wú)新生腫瘤血管及腫瘤染色區(qū)域縮小，與周圍組織分界清楚，患兒身體狀況耐受，則予以根治性手術(shù)。

圖1 介入治療前、后影像學(xué)表現(xiàn)

表1 各組實(shí)體腫瘤TACE前與手術(shù)前平均體積比較

1.3.2 血管瘤療效評(píng)價(jià)方法 痊愈：栓塞治療后，血管性腫塊全部消退，局部?jī)H有少許色素沉著及毛細(xì)血管擴(kuò)張，1年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；有效：栓塞治療后，血管性腫塊明顯縮?。ǔ^(guò)50%），大出血癥狀改善，1年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)；無(wú)效：栓塞術(shù)后，血管性腫塊無(wú)明顯縮小，臨床癥狀無(wú)改善［4］。

2 結(jié) 果

5例骨肉瘤患兒及7例腎母細(xì)胞瘤患兒各經(jīng)1次TACE治療，而4例肝母細(xì)胞瘤患兒分別經(jīng)3次TACE治療后，腫瘤體積縮小顯著、血供減少、與周圍組織間隙增大。比較TACE前與手術(shù)前各組腫瘤平均體積變化（表1）。5例骨肉瘤、7例腎母細(xì)胞瘤、4例肝母細(xì)胞瘤，體積縮小率分別為24.9%～36.5%（平均25.7%）、18.8%～36.9%（平均25.3%）、43.3%～54.9%（平均50.0%）。1例肝母細(xì)胞瘤患兒術(shù)前評(píng)估發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，放棄手術(shù)等治療后6個(gè)月死亡；1例未完整切除的腎母細(xì)胞瘤，術(shù)后2個(gè)月出現(xiàn)肝、肺多處轉(zhuǎn)移，放棄化療后1年死亡。16例惡性實(shí)體腫瘤患兒有14例完成腫瘤根治性手術(shù)，手術(shù)成功率87.5%。本組惡性實(shí)體腫瘤隨訪7～69個(gè)月（平均39個(gè)月），骨肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤手術(shù)后結(jié)合輔助化療，無(wú)瘤生存率分別為100%、86%、75%。25例特大型混合性血管瘤患兒，其中10例各經(jīng)1次TACE治療、14例各經(jīng)2次TACE治療、1例經(jīng)4次TACE治療后，治愈16例，有效8例，無(wú)效1例，有效率96%。所有患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間3～61個(gè)月，平均隨訪37個(gè)月。術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱、心肝腎功能損害、骨髓抑制、惡心、嘔吐、輕度疼痛等不良反應(yīng)（表2）。

表2 TACE術(shù)后不良反應(yīng)

3 討 論

盡管腫瘤外科手術(shù)技術(shù)及化療水平不斷提高，但是兒童惡性實(shí)體腫瘤的預(yù)后仍不容樂(lè)觀。究其原因，大多數(shù)兒童惡性實(shí)體腫瘤先天起病，來(lái)源于胚胎殘余組織和中胚層［5］，起病較隱匿，發(fā)現(xiàn)并就診時(shí)處于中晚期，Ⅰ期行根治性手術(shù)困難。而根治性切除腫瘤通常被作為治愈的指標(biāo)，腫瘤的體積是決定手術(shù)成功的關(guān)鍵因素［6］。故術(shù)前使用新輔助化療或其他治療措施，使腫瘤體積縮小至能夠行根治性手術(shù)。部分兒童實(shí)體腫瘤，如特大型混合性血管瘤，即毛細(xì)血管瘤和海綿狀血管瘤混合體，直徑大于10cm，具有腫瘤和畸形的雙重特性［5］，病理上是多個(gè)充滿血液的腔隙，由纖維結(jié)締組織分隔，腔隙上襯以血管內(nèi)皮細(xì)胞，應(yīng)用手術(shù)切除或瘤體注射治療，療效欠佳。Matsui等［7］報(bào)道應(yīng)用TACE治療成人肝細(xì)胞肝癌、兒童肝母細(xì)胞瘤，并取得了顯著效果，其5年生存率高于手術(shù)、消融等治療手段。胡顯良等［6］報(bào)道運(yùn)用TACE治療＋輔助化療治愈1例兒童肝母細(xì)胞瘤，并認(rèn)為可以將TACE作為兒童肝臟惡性腫瘤的首選治療手段。

對(duì)于兒童惡性實(shí)體腫瘤，新輔助化療及TACE均可縮小腫瘤體積、減少腫瘤血供、使包膜增厚，與周圍組織分開，從而增加根治性手術(shù)機(jī)會(huì)。新輔助化療通過(guò)靜脈給藥，化療不良反應(yīng)大，療效不肯定，療程長(zhǎng)，多次給藥后易產(chǎn)生多藥耐藥現(xiàn)象，部分患兒難以耐受其不良反應(yīng)，甚至死亡。而TACE術(shù)中采用Seldinger技術(shù)經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺插管后行DSA檢查，可以明確腫瘤組織的范圍，其供應(yīng)血管分布，便于臨床診斷和制定化療栓塞方案（圖1I）。且通過(guò)靶血管內(nèi)給藥并栓塞，能顯著增加局部腫瘤組織藥物濃度，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少全身不良反應(yīng)，使腫瘤壞死縮?。▓D1J），提高手術(shù)完整切除率。本組16例惡性實(shí)體腫瘤（骨肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤）運(yùn)用TACE治療后，體積縮小率分別為24.9%～36.5%（平均25.7%）、18.8%～36.9%（平均25.3%）、43.3%～54.9%（平均50%），根治性手術(shù)成功率87.5%，無(wú)瘤生存率分別為100%、86%、75%，較國(guó)外相關(guān)報(bào)道療效更顯著［8－10］。2例發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性實(shí)體腫瘤患者死亡，可能與腫瘤分化程度低、對(duì)TACE或化療藥物敏感度低及未行根治性手術(shù)切除有關(guān)。應(yīng)用TACE治療特大型混合性血管瘤治愈16例、有效8例、無(wú)效1例，有效率96%，與國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的TACE結(jié)合手術(shù)切除或瘤體注射治療效果相近［11］。

TACE對(duì)超選擇插管要求高，栓塞治療前務(wù)求將導(dǎo)管頭置于靶血管內(nèi)，以避免誤栓引起正常組織或器官缺血壞死。根據(jù)血管粗細(xì)選擇單一或者聯(lián)合的栓塞劑，對(duì)于動(dòng)脈直徑大于或等于3mm，則取彈簧圈；對(duì)于動(dòng)脈直徑小于3mm，則取明膠海綿或聚乙烯醇顆粒；與超微化碘油化療藥物混懸劑共同栓塞腫瘤主干血管，通過(guò)碘油作為載體，化療藥物達(dá)到緩釋作用［12］。目前，尚無(wú)TACE治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，本組病例的化療藥物選擇參照靜脈化療方案，但 Müller等［13－15］提倡使用敏感性強(qiáng)、腫瘤細(xì)胞攝取率高、直接以原形殺傷腫瘤細(xì)胞的化療藥物。

41例患兒栓塞次數(shù)不等，對(duì)于惡性實(shí)體腫瘤而言，主要依據(jù)患兒TACE術(shù)后腫瘤大小、血供、相應(yīng)腫瘤標(biāo)志物變化情況以及患兒身體狀況而定，為根治性手術(shù)做準(zhǔn)備；而對(duì)于特大型混合性血管瘤患兒，經(jīng)TACE治療次數(shù)主要取決于治療前、后病灶大小變化、是否與鄰近皮支動(dòng)脈溝通、有無(wú)動(dòng)靜脈瘺及瘺口大小。但由于兒童的生理特點(diǎn)不同于成人，組織器官處于生長(zhǎng)發(fā)育期，且TACE治療時(shí)的放射性暴露、血管內(nèi)皮刺激及造影劑的應(yīng)用遠(yuǎn)期不良反應(yīng)尚不明確，故本組病例TACE治療不超過(guò)4次。部分惡性實(shí)體瘤病例栓塞術(shù)后，出現(xiàn)不同程度發(fā)熱、疼痛、心肝腎功能損害、骨髓抑制、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，主要與化療藥物毒性作用、局部組織缺血、炎癥介質(zhì)釋放有關(guān)，其程度與栓塞程度成正相關(guān)，通過(guò)TACE前后積極輔助治療，短期內(nèi)能夠緩解。

對(duì)于Ⅰ期根治性手術(shù)治療困難的骨肉瘤、腎母細(xì)胞瘤、肝母細(xì)胞瘤，運(yùn)用TACE治療使腫瘤體積縮小、邊界清晰、血供減少、包膜增厚，盡可能將不可切除的腫瘤縮小為可完整切除的腫瘤，可提高根治性手術(shù)成功率。而且，單獨(dú)運(yùn)用TACE可以使特大型混合性血管瘤明顯縮小甚至消失。TACE作為介入治療手段之一，具有微創(chuàng)、高效、低不良反應(yīng)和可重復(fù)進(jìn)行的優(yōu)勢(shì)，在兒童實(shí)體腫瘤治療領(lǐng)域中值得推廣應(yīng)用。

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