右美托咪啶對(duì)瓣膜置換術(shù)患者血中炎癥介質(zhì)的影響

崔國(guó)慶，滕金亮，王 麗，王培培

（河北北方學(xué)院：1.研究生院；2.附屬第一醫(yī)院麻醉科，河北 張家口 075000）

體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）可通過(guò)多種因素誘發(fā)全身性炎性反應(yīng)，大量炎癥介質(zhì)釋放入血可損傷心、肺、腦、腎等重要臟器，易引起器官衰竭和全身炎癥反應(yīng)綜合征［1］。實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪啶作為一種新型的α2受體激動(dòng)劑具有較強(qiáng)的抗炎作用［2］。本研究旨在評(píng)價(jià)右美托咪啶對(duì)CPB所致機(jī)體炎癥反應(yīng)的影響，探討抑制CPB所致機(jī)體炎癥反應(yīng)的新方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇2011年10月至2012年7月于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院住院需擇期在CPB下行瓣膜置換術(shù)的風(fēng)濕性心臟病患者30例。年齡34～63歲，平均（49.4±7.3）歲；體質(zhì)量45～78kg，平均（60.3±9.8）kg；心功能分級(jí)（NYHA）Ⅱ～Ⅲ級(jí)，左室射血分?jǐn)?shù)大于35%。其中，男10例，女20例。二尖瓣置換19例，主動(dòng)脈瓣置換8例，聯(lián)合瓣膜置換3例。所有患者無(wú)冠心病、高血壓，無(wú)感染性疾病、惡性腫瘤，肝腎功能、常規(guī)及生化檢查均正常。按隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組15例。

1.2 麻醉方法 所有患者于術(shù)前1d晚口服地西泮2.5mg，麻醉誘導(dǎo)前30min肌注東莨菪堿0.3mg。入手術(shù)室后開(kāi)放液路，監(jiān)測(cè)血氧飽和度、心電圖、橈動(dòng)脈血壓、血?dú)?、尿量、體溫、紅細(xì)胞壓積、凝血功能等。以芬太尼15μg／kg靜脈注射進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，患者眼瞼反射消失后給予羅庫(kù)溴銨0.8mg／kg進(jìn)行氣管插管，連接麻醉機(jī)機(jī)械通氣，設(shè)置吸入氧流量2L／min，潮氣量8～10mL／kg，吸呼比I∶E＝1∶2.0，呼吸頻率10～12次／分，維持二氧化碳分壓（PaCO2）在35～45mm Hg。誘導(dǎo)完成后實(shí)驗(yàn)組以0.2μg·kg－1·h－1的速度靜脈泵注右美托咪啶，對(duì)照組泵注等容積的生理鹽水。行中心靜脈穿刺，測(cè)量中心靜脈壓。于切皮前、胸骨鋸開(kāi)前分別追加芬太尼5μg／kg。以異丙酚2～5mg·kg－1·h－1、瑞芬太尼0.25μg·kg－1·min－1、羅庫(kù)溴銨4～8μg·kg－1·min－1靜脈泵注維持麻醉。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1：二尖瓣置換／主動(dòng)脈瓣置換／聯(lián)合瓣膜置換。

組別 年齡（歲） 體質(zhì)量（kg） 男／女 手術(shù)種類1 心功能Ⅱ級(jí)／Ⅲ級(jí)左室射血分?jǐn)?shù)（%）體外循環(huán)時(shí)間（min）主動(dòng)脈阻斷時(shí)間（min）對(duì)照組 51.60±6.32 57.80±8.90 4／11 8／5／2 3／12 54.33±9.61 120.67±24.43 87.67±19.75實(shí)驗(yàn)組 47.27±7.69 62.73±10.28 6／9 11／3／1 5／10 60.87±11.00 104.80±21.33 76.13±16.78

表2 兩組患者術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)血清標(biāo)志物濃度比較，pg／mL）

表2 兩組患者術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)血清標(biāo)志物濃度比較，pg／mL）

＊：P＜0.05，與對(duì)照組比較；＃：P＜0.01，與對(duì)照組比較；△：P＜0.05，與T1 時(shí)間點(diǎn)比較；▲：P＜0.01，與T1 時(shí)間點(diǎn)比較。

血清標(biāo)志物 組別 T1 T2 T3 T4 T5 TNF－α 對(duì)照組 16.71±5.64 19.95±10.70 49.61±20.23▲ 83.00±3.56▲ 47.63±12.95▲實(shí)驗(yàn)組 20.87±8.54 19.13±7.33 35.07±13.37＊▲ 53.85±14.51▲ 31.08±9.75?！鱅L－6 對(duì)照組 14.27±5.46 22.03±5.17 215.73±76.14▲ 651.18±101.61▲ 39.88±9.88實(shí)驗(yàn)組 16.57±3.52 19.19±8.45 119.03±34.26＃▲ 468.29±112.15?！?23.06±7.27＃IL－10 對(duì)照組 26.48±7.50 27.60±5.52 374.25±83.47▲ 690.50±142.45▲ 44.50±12.71實(shí)驗(yàn)組 23.39±6.66 30.59±6.26 662.76±139.73＃▲ 1 071.72±167.43?！?70.67±20.51＃

1.3 CPB方法 采用天津匯康 WEL－1000HA型人工心肺機(jī)，MAQUET膜肺；預(yù)充液含有乳酸林格氏液、5%碳酸氫鈉、羥乙基淀粉130／0.4氯化鈉注射液、20%甘露醇等；切開(kāi)心包時(shí)靜脈注射肝素3mg／kg。常規(guī)插升主動(dòng)脈和上、下腔靜脈插管以及停跳液灌注管，激活全血凝固時(shí)間（activated clotting time of whole blood，ACT）＞480s時(shí)開(kāi)始CPB轉(zhuǎn)機(jī)，體外循環(huán)停止機(jī)械通氣。在淺低溫（32～35℃），中度血液稀釋、中高流量灌注下運(yùn)行，期間血／氧流量比為1∶（0.5～0.8）。灌注含鉀停跳液（20mL／kg）進(jìn)行心肌保護(hù)。術(shù)中維持收縮壓在80～100mm Hg之間，平均動(dòng)脈壓在60～80mm Hg之間。

1.4 標(biāo)本采集與測(cè)定 分別于麻醉誘導(dǎo)后切皮前（T1）、CPB開(kāi)始時(shí)（T2）、CPB開(kāi)始后40min（T3）、停機(jī)2h（T4）、CPB結(jié)束后24h（T5）共5個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集撓動(dòng)脈血5mL，低溫離心10 min后取上清液置于抗凝管中，－70℃凍存?zhèn)錅y(cè)。ELISA法檢測(cè)血清標(biāo)志物 TNF－α、IL－6、IL－10的水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以CPB轉(zhuǎn)流前紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）為標(biāo)準(zhǔn)矯正數(shù)據(jù)，公式為：矯正值＝測(cè)量值×（轉(zhuǎn)流前HCT／對(duì)應(yīng)采血點(diǎn)HCT）。采用SPSS19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。數(shù)據(jù)用表示，組間對(duì)比用t檢驗(yàn)，組內(nèi)對(duì)比用重復(fù)測(cè)量的方差分析，計(jì)數(shù)資料用Fisher確切概率法分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

兩組患者年齡、體質(zhì)量、性別比例、心功能分級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)、手術(shù)類型、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、體外循環(huán)時(shí)間等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。兩組患者術(shù)中各時(shí)間點(diǎn)血清標(biāo)志物濃度比較見(jiàn)表2。

3 討 論

體外循環(huán)技術(shù)的應(yīng)用使心臟直視手術(shù)得以開(kāi)展，但與非體外循環(huán)手術(shù)相比，CPB可誘發(fā)更為明顯的炎癥反應(yīng)［3］。其原因?yàn)镃PB時(shí)血液－材料接觸、機(jī)械剪切作用、缺血再灌注損傷、血液稀釋、內(nèi)毒素的入侵、肝素魚(yú)精蛋白復(fù)合物的形成等［4］。

炎癥介質(zhì)介導(dǎo)炎癥發(fā)生、發(fā)展，是炎癥反應(yīng)的主要分子機(jī)制，其血中含量影響CPB術(shù)后器官功能、并發(fā)癥及死亡率［5］。TNF－α在炎癥反應(yīng)的早期出現(xiàn)，被認(rèn)為是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因素［6］，其可促進(jìn)炎細(xì)胞的黏附、遷移和外滲，引起炎癥反應(yīng)和肺部損傷［7］。IL－6是主要的炎癥介質(zhì)，能夠激活急性期炎癥反應(yīng)，促進(jìn)多種免疫細(xì)胞的分化和激活，是反映組織損傷的早期的敏感性指標(biāo)［8］。本實(shí)驗(yàn)中，各組血清 TNF－α、IL－6在 CPB開(kāi)始后均顯著增高，于停機(jī)2h時(shí)達(dá)峰值，IL－6在CPB結(jié)束后24 h恢復(fù)至手術(shù)開(kāi)始水平，而TNF－α仍保持較高水平，說(shuō)明CPB下瓣膜置換術(shù)可激活機(jī)體炎癥反應(yīng)，引起機(jī)體促炎介質(zhì)釋放，并持續(xù)至術(shù)后。IL－10屬抗炎因子，在炎癥反應(yīng)中其表達(dá)和生成可抑制 TNF、IL－1β、IL－6、IL－8等促炎因子的釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)中，各組血清IL－10在CPB開(kāi)始后同樣均顯著增高，說(shuō)明體外循環(huán)在誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)的同時(shí)亦誘發(fā)機(jī)體的抗炎反應(yīng)，CPB術(shù)后炎癥反應(yīng)的程度是促炎因子與抗炎因子共同作用的結(jié)果，這與之前的研究結(jié)果一致［3］。

眾多試驗(yàn)證明新型α2受體激動(dòng)劑右美托咪啶具有較強(qiáng)的抗炎作用［9－11］。在本實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組 TNF－α、IL－6在 CPB開(kāi)始后顯著低于對(duì)照組，而IL－10顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明泵入右美托咪啶可有效地降低CPB瓣膜置換術(shù)時(shí)促炎介質(zhì)的釋放，同時(shí)增加抗炎介質(zhì)的釋放，通過(guò)調(diào)節(jié)促炎／抗炎介質(zhì)的比值，減輕瓣膜置換術(shù)時(shí)炎癥反應(yīng)的程度，進(jìn)而可能對(duì)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的器官損害產(chǎn)生保護(hù)作用，改善患者的預(yù)后。但是，右美托咪啶這種抗炎作用的原因尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：首先，核因子κB（NF－κB）是多種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和聯(lián)級(jí)放大過(guò)程的共同通路和作用位點(diǎn)，在CPB心肌缺血再灌注時(shí)被激活，導(dǎo)致局部和全身炎癥反應(yīng)［12］，右美托咪啶可下調(diào)NF－κB的表達(dá)，并抑制Toll樣受體2／4－核因子－促分裂素原活化蛋白激酶（TLR－2，4／NF－κB／MAPK）炎癥通路［2］。另外，高遷移率族蛋白1（high mobility group box－1protein，HMGB1）作為“晚期”炎性因子參與CPB術(shù)后器官損傷的病理過(guò)程［13］，右美托咪啶可降低CPB時(shí)HMGB1的含量［14］，從而抑制HMGB1對(duì)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的刺激作用，減輕炎癥介質(zhì)的釋放。

綜上所述，術(shù)中泵入右美托咪啶可有效地調(diào)節(jié)CPB瓣膜置換術(shù)中炎癥介質(zhì)的釋放，從而抑制由此引起的炎癥反應(yīng)的程度。進(jìn)一步探討在CPB時(shí)右美托咪啶的抗炎機(jī)制及由此產(chǎn)生的器官保護(hù)作用均為今后值得研究的課題。

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