黑升麻提取物治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者的療效

劉 穎 陳中沛 鄧武權(quán) 姜友昭 吳綺楠 陳 兵 王富華

(第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400038)

替勃龍通過和骨骼雌激素受體相互作用，刺激雌激素受體降低破骨細(xì)胞活性，保持骨吸收和骨形成間的平衡，多項(xiàng)研究顯示其對于圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松有顯著改善，可改善趾骨、股骨頸、腰椎和髖骨的骨密度(BMD)，減少病理性骨折發(fā)生，但由于其對子宮內(nèi)膜和乳腺的不良反應(yīng)限制了在臨床方面的應(yīng)用〔1，2〕。研究證明黑升麻提取物可顯著改善圍絕經(jīng)期內(nèi)分泌激素紊亂，改善圍絕經(jīng)期癥狀，從而達(dá)到對多種圍絕經(jīng)期相關(guān)疾病的有效防治，其作用機(jī)制與替勃龍類似，均為激活雌激素受體〔3〕，但應(yīng)用于圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松目前尚無報道。作者通過在圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松的患者中應(yīng)用黑升麻提取物(商品名:莉芙敏)，觀察患者的BMD、雌二醇和血骨形成指標(biāo)骨源性堿性磷酸酶(BALP)、骨吸收指標(biāo)血Ⅰ型膠原C端肽(CTX)的變化，為其在臨床圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用提供新證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2009～2012年在我院內(nèi)分泌科門診和住院的87例圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)BMD T值絕對值(│T│)≥2.5;(2)年齡 50～75歲，血壓 ＜140/90 mmHg;(3)圍絕經(jīng)期女性(40歲至月經(jīng)停止后1年以內(nèi)，性激素6項(xiàng):雌二醇＜24 pg/ml或 FSH＞10 IU/L，F(xiàn)SH/LH＞1)。排除標(biāo)準(zhǔn):合并高血壓、糖尿病、腦血管意外;嚴(yán)重感染;嚴(yán)重肝腎疾患及心功能不全;妊娠和哺乳期婦女;其他原因無法合作或不愿合作者。隨機(jī)分為兩組:以隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分組，替勃龍治療組42例，黑升麻治療組45例。記錄其年齡、性別、病程，以及入選時的BMD和BALP、CTX。BMD測定采用雙能X線吸收法(Luner美國)檢測腰椎1～4和左股骨骨密度，以│T│≥2.5作為骨質(zhì)疏松的判斷標(biāo)準(zhǔn);雌二醇檢測由我院檢驗(yàn)中心檢測，采用ELISA法，試劑由美國Reagen公司提供;骨代謝指標(biāo)由我院檢驗(yàn)中心檢測，檢測試劑由北京榮志達(dá)有限公司提供:血清BALP、CTX水平。兩組病人基線年齡、病程、骨密度、雌二醇和骨代謝指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無顯著差異(P＞0.05)。

1.2 治療 兩組病人均給予鈣劑、骨化三醇、降鈣素治療(鼻噴劑或針劑)、必要時聯(lián)用磷酸鹽制劑等基礎(chǔ)治療。替勃龍治療組給予基礎(chǔ)治療外，加用替勃龍片(南京歐加農(nóng)制藥有限公司，注冊證號 YBH13052004，2.5 mg，1次/d)，黑升麻治療組除進(jìn)行基礎(chǔ)治療外，再給予黑升麻提取物(莉芙敏片，德國夏菩天然藥物制藥公司，注冊證號Z20080002，0.28 g，2次/d)。兩組患者觀察時間為6個月。

1.3 指標(biāo)檢測 兩組患者治療前和治療后第6個月分別測定:①BMD;②雌二醇;③骨代謝指標(biāo)。

1.4 不良反應(yīng) 觀察有無異常癥狀、體征，各項(xiàng)常規(guī)和生化指標(biāo)、心電圖、出凝血時間改變，子宮內(nèi)膜厚度、乳腺體層厚度改變。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用x±s表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)或協(xié)方差分析，計(jì)數(shù)資料組間比較采用列表χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMD變化 兩組治療后│T│均較治療前有所降低(P＜0.05，表1)，雌二醇較治療前有所上升(P＜0.05)，兩組治療后│T│水平相比無明顯差異(P＞0.05)，兩組治療后雌二醇水平相比無明顯差異(P＞0.05)。見表1。

2.2 兩組骨代謝指標(biāo)結(jié)果 兩組治療后BALP、CTX均較治療前有所降低(P＜0.05)，兩組治療后相比無明顯差異(P＞0.05)。見表2。

2.3 不良反應(yīng) 治療過程中患者均未訴特殊不適，無異常癥狀體征出現(xiàn)，各項(xiàng)常規(guī)和生化指標(biāo)正常，心電圖和出凝血時間無異常改變。各組子宮內(nèi)膜厚度、乳腺體層厚度與治療前無顯著差異(P＞0.05)。

表1 兩組治療前后│T│比較(x±s)

表2 兩組骨代謝指標(biāo)結(jié)果(x±s)

3 討論

多種原因所導(dǎo)致的破骨細(xì)胞活性超過成骨細(xì)胞，骨轉(zhuǎn)換加速，骨小梁的骨質(zhì)丟失明顯增多是原發(fā)性骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要危險因素，雌激素可刺激成骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞，制造骨基質(zhì)。女性絕經(jīng)后長期的雌激素缺乏和激素內(nèi)分泌紊亂會進(jìn)一步使成骨細(xì)胞活性降低，破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，使骨形成減少，骨吸收增加，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，這也是老年女性骨質(zhì)疏松高發(fā)的最主要原因〔4〕。因此，改善骨骼雌激素受體活性是治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵。

黑升麻作為一種天然植物藥在歐美的應(yīng)用已超過2個世紀(jì)，其提取物有效成分為萜烯糖苷〔5〕，其提取物可有效緩解圍絕經(jīng)期的各種癥狀如潮熱、精神癥狀和陰道萎縮〔6〕，多項(xiàng)研究顯示，黑升麻提取物可有效增加圍絕經(jīng)期婦女雌二醇濃度，改善其臨床癥狀，動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黑升麻提取物能促進(jìn)卵巢切除小鼠成骨細(xì)胞增加和破骨細(xì)胞減少，也能說明其可能具有骨保護(hù)作用〔7，8〕，我們的試驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，莉芙敏應(yīng)用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者可增加圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者的骨密度，升高其雌二醇濃度，BALP是成骨細(xì)胞主要的表型標(biāo)志物，在莉芙敏治療后圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者的BALP得到了顯著的上升，提示其成骨細(xì)胞活性得到了有效的提高，而CTX是反映骨吸收的特異指標(biāo)，在莉芙敏治療后圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者的CTX得到了顯著的下降，提示骨吸收得到了有效的抑制，以上臨床效果均不劣于在治療圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松療效方面已得到臨床公認(rèn)的替勃龍。在安全性方面，在對乳腺癌細(xì)胞MCF-7的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，黑升麻提取物可拮抗雌激素的增殖作用，另有研究顯示，黑升麻提取物并不導(dǎo)致絕經(jīng)后婦女子宮內(nèi)膜厚度增加〔9〕，說明黑升麻提取物在雌激素受體的激活方面是有選擇性的，其并不激活子宮和乳腺的雌激素受體〔10〕，這和本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

綜上所述，黑升麻提取物可能通過激活骨骼雌激素受體，增加雌二醇濃度，提高骨合成，減少骨吸收，從而有效提高圍絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松患者的骨密度。

1 Kloosterboer HJ.Historical milestones in the development of tibolone(Livial?)〔J〕.Climacteric，2011;14(6):609-21.

2 Huang KE.Menopause perspectives and treatment of Asian women〔J〕.Semin Reprod Med，2010;28(5):396-403.

3 Jacobsen DE，Melis RJ，Verhaar HJ，et al.Raloxifene and tibolone in elderly women:a randomized，double-blind，double-dummy，placebo-controlled trial〔J〕.J Am Med Dir Assoc，2012;13(2):189.e1-7.

4 Li-Yu J，Perez EC，Canete A，et al.Consensus statements on osteoporosis diagnosis，prevention，and management in the Philippines〔J〕.Int J Rheum Dis，2011;14(3):223-38.

5 Seidlova-Wuttke D，Eder N，Stahnke V，et al.Cimicifuga racemosa and its triterpene-saponins prevent the Metabolic Syndrome and deterioration of cartilage in the knee joint of ovariectomized rats by similar mechanisms〔J〕.Phytomedicine，2012;19(8-9):846-53.

6 Bebenek M，Kemmler W，von Stengel S，et al.Effect of exercise and Cimicifuga racemosa(CR BNO 1055)on bone mineral density，10-year coronary heart disease risk，and menopausal complaints:the randomized controlled Training and Cimicifuga racemosa Erlangen(TRACE)study〔J〕.Menopause，2010;17(4):791-800.

7 Ahn BS，Yang M，Jang H，et al.Evaluation of the antiosteoporotic potential of Cimicifuga heracleifolia in female mice〔J〕.Phytother Res，2012;26(5):663-8.

8 Kolios L，Schumann J，Sehmisch S，et al.Effects of Cimicifuga racemosa(Cimicifuga racemosa)and estrogen on metaphyseal fracture healing in the early stage of osteoporosis in ovariectomized rats〔J〕.Planta Med，2010;76(9):850-7.

9 Nappi RE，Malavasi B，Brundu B，et al.Efficacy of Cimicifuga racemosa on climacteric complaints:a randomized study versus low-dose transdermal estradiol〔J〕.Gynecol Endocrinol，2005;20(1):30-5.

10 Huntley A.The safety of Cimicifuga racemosa(Actaea racemosa，Cimicifuga racemosa)〔J〕.Expert Opin Drug Saf，2004;3(6):615-23.