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    負載水楊酸的N-十六酰-L-組氨酸水凝膠藥物緩釋研究

    2013-08-20 01:52:44樊鳳連陳穎飛王科軍羅序中梅光泉
    精細石油化工進展 2013年1期
    關(guān)鍵詞:組氨酸緩沖溶液水楊酸

    樊鳳連,陳穎飛,王科軍,羅序中,梅光泉

    (1.贛南師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院,贛州 341000;2.宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院,宜春 336000)

    藥物控制釋放是目前藥劑領(lǐng)域一個重要的研究課題[1-4],其關(guān)鍵技術(shù)是藥物載體的研制與優(yōu)選。隨著醫(yī)藥學(xué)的不斷發(fā)展,藥物的藥效性越來越受到重視,藥物緩釋的研究價值體現(xiàn)在能夠減少服藥者服藥次數(shù)的同時,還可以對疾病進行長期、定點、均衡的控制治療,達到治愈疾病的目的。

    由于水凝膠表面不易粘附蛋白質(zhì)和細胞,因而在與血液、體液及人體組織相接觸時可以表現(xiàn)出良好的生物相容性;另外,水凝膠由于含有大量的水分而非常柔軟,類似于生物體組織,作為人體植入物可以減少抗元反應(yīng)。因此,水凝膠作為優(yōu)良的生物醫(yī)學(xué)材料得到廣泛應(yīng)用[5-10]。

    N-十六酰-L-組氨酸制成的凝膠在pH=7時有著良好的穩(wěn)定性,并表現(xiàn)出優(yōu)異的結(jié)構(gòu)有序性,是藥物緩釋載體的優(yōu)選材料之一。因此,研究其在藥物緩釋中的應(yīng)用具有學(xué)術(shù)價值和現(xiàn)實意義。

    1 實驗部分

    1.1 試劑和儀器

    L-組氨酸,分析純,國藥集團化學(xué)試劑有限公司;四氫呋喃、十六酰氯、水楊酸等,均為分析純,天津天泰精細化學(xué)品有限公司。

    AVATAR-360傅里葉變換紅外光譜儀,Nicolet公司;UV-45015型紫外可見分光光度計,天津市港東科技發(fā)展有限公司;Bruker D8 Focus衍射儀。

    1.2 目標產(chǎn)物的合成

    在磨口錐形瓶中加入L-組氨酸330 mg、氫氧化鈉顆粒200 mg和少量水,用磁力攪拌器攪拌,使L-組氨酸溶解至澄清,然后把錐形瓶放在冰鹽水中待用。在另一個磨口錐形瓶中加入十六酰氯550 mg,用4~5 mL的無水四氫呋喃(THF)使酰氯充分溶解,將溶液倒入干燥的分液漏斗中,將分液漏斗與鹽浴中的錐形瓶組成裝置。調(diào)整分液漏斗滴速為每滴4 s,1 h以上滴完,在磁力攪拌器攪拌下反應(yīng)過夜。待反應(yīng)完畢后,用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1~2,用布氏漏斗抽濾,用水洗滌pH值至7,放入干燥箱中在60℃干燥6 h。再用石油醚洗滌3次,除去雜質(zhì),放入真空干燥箱中在60℃充分干燥,得目標產(chǎn)物N-十六酰-L-組氨酸,密閉保存待用。

    合成路線為:

    1.3 性能測定

    1.3.1 最小膠凝濃度(MGCs)

    稱取產(chǎn)物N-十六酰-L-組氨酸7.0 mg于試管中,加入 1 mL 乙醇 - 水(V乙醇∶V水=1∶1,下同)混合溶劑,加熱至完全溶解,置于室溫下自然冷卻形成穩(wěn)定的水凝膠。

    用100 μL的微量進樣器加混合溶劑于上述水凝膠中,重新溶解凝膠,冷卻,放置數(shù)小時,觀察成膠情況。若成膠,則繼續(xù)添加混合溶劑,直到不能成膠為止。記下剛好成水凝膠時所加混合溶劑量(mL),則產(chǎn)物的最小膠凝濃度為:

    最小膠凝濃度=7 mg/混合溶劑量

    1.3.2 凝膠 -溶膠轉(zhuǎn)換溫度

    采用球降法(ball-drop method)測定凝膠-溶膠轉(zhuǎn)換溫度,具體實驗方法如下:將直徑2 mm的鋼球置于新制成的凝膠上面,然后在水浴中緩慢升溫,記下鋼球開始下降時的溫度,此時的溫度即為此凝膠在該濃度條件下的凝膠-溶膠轉(zhuǎn)換溫度。

    1.4 表征

    1.4.1 X 射線衍射(XRD)

    取少量新制備的水凝膠涂覆于預(yù)先處理好的玻璃載玻片上,攤平成一層薄膜,在空氣中自然干燥得到水凝膠鑄膜,待測。采用Bruker D8 Focus衍射儀,單色石墨CuKα為輻射源(λ=1.541 8×10-4μm),管壓 40 kV,管流 100 mA,發(fā)射/防散射狹縫 1/6(°),接收狹縫 0.6 mm,測試溫度為室溫。

    1.4.2 藥物緩釋

    (1)標準曲線的測定。用乙醇-水混合溶劑分別配制濃度為25,50,75,100 mg/L水楊酸溶液。用紫外可見分光光度計在297 nm波長處測定其吸光度,結(jié)果見圖1。在濃度為25~100 mg/L范圍內(nèi),標準曲線有良好的線性關(guān)系。

    圖1 水楊酸溶液標準曲線

    (2)負載藥物水凝膠的制備。取15支試管,分別加入7 mg的N-十六酰-L-組氨酸,再加入 1 mL 濃度分別為 50,100,150,200,250 mg/L的水楊酸溶液(每一濃度各3支)溶解,放置過夜,形成穩(wěn)定的凝膠。

    (3)藥物緩釋量的測定及pH值對釋放率的影響。在上述不同濃度試管組凝膠中分別加入3 mL pH=7.41 PBS(磷酸鹽緩沖液,并經(jīng)滅菌)緩沖液、pH=4.04 Na2HPO4-檸檬酸緩沖溶液和pH=10.01的Na2CO3-NaHCO3緩沖溶液。間隔一定時間后,取出上層的澄清液,測其紫外吸光度,利用吸光度計算溶液中釋放的水楊酸濃度。

    采用上述同樣的方法制備所需的負載藥物水凝膠,測定其藥物緩釋量。在不同pH值的緩沖溶液、不同緩釋溫度和不同濃度的 N-十六酰-L-組氨酸的水凝膠條件下,考察它們對水楊酸釋放率的影響。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 最小膠凝濃度

    實驗結(jié)果表明,N-十六酰-L-組氨酸在匹配的凝膠劑、合適的pH值范圍內(nèi)可形成凝膠。實驗測得pH=7時,N-十六酰-L-組氨酸的最小膠凝濃度為2.8 mg/mL,此時的凝膠最穩(wěn)定,形成的凝膠也最好。

    2.2 X射線衍射(XRD)表征

    XRD 結(jié)果見圖 2??梢钥闯?,在 2θ(°)為3.9,8.1 和 6.0,12.3 處的衍射峰有較好的倍數(shù)關(guān)系,由此可說明該凝膠自組裝形成的微觀結(jié)構(gòu)有序性。

    圖2 pH=7時水凝膠XRD譜

    2.3 凝膠-溶膠轉(zhuǎn)換溫度與最小凝膠濃度的關(guān)系

    當凝膠負載水楊酸后,其凝膠仍然非常穩(wěn)定。測定了負載不同濃度水楊酸后水凝膠的最小膠凝濃度和轉(zhuǎn)變溫度,結(jié)果見表1。負載水楊酸后水凝膠的最小膠凝濃度為2.1~2.8 mg/mL,轉(zhuǎn)變溫度為45~60℃,但兩者變化無對應(yīng)關(guān)系。

    表1 負載水楊酸后水凝膠的最小膠凝濃度和轉(zhuǎn)變溫度

    2.4 藥物緩釋測定與分析

    凝膠負載水楊酸后,水楊酸僅填充在水凝膠中,充當一種介質(zhì),并沒有改變水凝膠的結(jié)構(gòu)和影響凝膠的穩(wěn)定性。

    2.4.1 緩沖溶液pH值對水楊酸藥物緩釋影響

    水楊酸藥物在pH=7.41的緩沖溶液中于室溫下12.5 h內(nèi)的緩釋監(jiān)測結(jié)果見圖3。隨著時間延長,負載在凝膠中的水楊酸逐漸釋放,最后趨于穩(wěn)定;在相同時間內(nèi),水楊酸濃度越高,其釋放率越低,但釋放出來的水楊酸藥物量不會最小。

    圖3 pH=7.41時不同濃度的水楊酸在凝膠中的釋放率

    水楊酸藥物在pH=4.04的緩沖溶液中于室溫下12.5 h內(nèi)的緩釋監(jiān)測結(jié)果見圖4。

    圖4 pH=4.04時不同濃度的水楊酸在凝膠中的釋放率

    比較圖3和圖4可以發(fā)現(xiàn),水楊酸藥物在pH=4.04的緩沖溶液中釋放12.5 h后,釋放率仍有增大的趨勢;但與在pH=7.41的緩沖溶液中的結(jié)果相比,相同的釋放時間內(nèi)釋放率較低,說明水楊酸藥物的釋放速率在偏酸性環(huán)境中比在中性環(huán)境慢。

    實驗發(fā)現(xiàn),在pH=10.00的緩沖溶液中,負載水楊酸的水凝膠不穩(wěn)定,1.5 h后水凝膠變得松散且逐漸溶解。因為水楊酸呈弱酸性,而在呈堿性的緩沖溶液中,易發(fā)生酸堿快速中和反應(yīng),破壞了水凝膠的三維結(jié)構(gòu)。因此,負載水楊酸藥物的水凝膠不宜在偏堿性條件下進行藥物緩釋。

    綜上所述,負載水楊酸的水凝膠緩釋作用非常明顯,但受緩沖溶液pH值的影響,其中在中性條件下緩釋效果最佳。

    2.4.2 水凝膠中N-十六酰-L-組氨酸濃度對水楊酸藥物緩釋的影響

    為考察N-十六酰-L-組氨酸濃度對緩釋效果的影響,制備了N-十六酰-L-組氨酸濃度分別為5 mg/mL和7 mg/mL的負載水楊酸藥物用水凝膠,在室溫下、pH=7.41緩沖溶液中考察其緩釋效果,結(jié)果見圖5。

    圖5 N-十六酰-L-組氨酸濃度對藥物緩釋的影響

    水凝膠中的N-十六酰-L-組氨酸的濃度對水楊酸藥物緩釋及凝膠穩(wěn)定性有一定影響,當凝膠中水楊酸濃度較低時,水楊酸藥物的釋放會更快。但實驗中發(fā)現(xiàn),濃度為7 mg/mL與濃度為5 mg/mL的N-十六酰-L-組氨酸負載水楊酸藥物的水凝膠比較,前者的穩(wěn)定性好,后者在緩釋4.5 h后凝膠會出現(xiàn)松散現(xiàn)象。

    2.4.3 溫度對水楊酸藥物緩釋的影響

    7 mg/mL的N-十六酰-L-組氨酸負載50 mg/L水楊酸藥物的水凝膠,在pH=7.41的緩沖溶液中,分別在25℃和37℃條件下緩釋,水楊酸藥物12.5 h的緩釋監(jiān)測結(jié)果見圖6。水楊酸藥物在37℃時的釋放率明顯大于25℃時的釋放率,且隨著時間延長釋放率有增大的趨勢。而37℃接近于人體的平均體溫,因此37℃下的實驗更接近于臨床實際情況。

    圖6 溫度對水楊酸在凝膠中釋放率的影響

    3 結(jié)論

    (1)N-十六酰-L-組氨酸是一種良好的凝膠因子,用其制備的水凝膠是一種很好的藥物載體,在pH=7左右時凝膠的穩(wěn)定性最好。

    (2)在pH=7.41的緩沖溶液中,負載水楊酸的N-十六酰-L-組氨酸水凝膠呈現(xiàn)較好的藥物緩釋效果;偏堿性(pH=10.00)的緩沖溶液中,藥物緩釋過快,且凝膠不穩(wěn)定,易松散逐漸溶解;偏酸性(pH=4.04)的緩沖溶液中,藥物釋放率稍低。

    (3)低濃度的N-十六酰-L-組氨酸水凝膠和適宜的環(huán)境溫度(37℃)有利于水楊酸藥物的釋放。

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