小劑量尿激酶靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察

劉建軍

河南商丘市第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 商丘 476100

我院2000－01－2011－01應(yīng)用小劑量尿激酶靜脈溶栓治療超過6h“溶栓時間窗”的急性腦梗死患者316例，與常規(guī)治療130例對照?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 病例選擇 446例均為住院患者，臨床診斷參照第4屆全國腦血管會議制定的標(biāo)準(zhǔn)［1］。（1）小劑量尿激酶溶栓治療組（尿激酶組）316例，均符合以下條件：①發(fā)病年齡≤75歲；②發(fā)病時間＞6h～5d；③入院時血壓≤180／100mmHg（1 mmHg＝0．133kPa）；④無意識障礙；⑤有不同程度肢體運(yùn)動功能障礙；⑥發(fā)病前及發(fā)病時無心律紊亂及心臟疾患；⑦入院時腦CT已排除腦出血；⑧入院前3個月無手術(shù)史、頭外傷史及消化道、呼吸道、泌尿系出血史；⑨入院后檢測血小板≥100×109／L，纖維蛋白原≥2．0g／L，PT≤15s，APTT≤40 s，INR≤1．4。治療組男186例，女130例；年齡39～75歲，平均（58±6．8）歲；病程7～120h，平均32．6h。（2）對照組：130例，男71例，女59例；年齡38～74歲；平均（60±6．6）歲；病程7～120h，平均35．8h；均為不符合尿激酶組入組條件⑧、⑨者。2組患者年齡、性別、病程及病情輕重等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法 對照組給予羥乙基淀粉注射液、葛根素、阿司匹林、腦細(xì)胞營養(yǎng)劑等治療。治療組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，入院當(dāng)天用尿激酶20萬U＋NS 100mL，30min內(nèi)靜滴完，第2～5天用尿激酶10萬U＋NS 100mL，30min內(nèi)靜滴完，2次／d，共5d。有出血傾向者立即停用尿激酶治療。

1．3 觀察指標(biāo) 治療前及治療第11天分別進(jìn)行神經(jīng)功能缺損程度評分（NDS），并進(jìn)行血黏度、血纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)檢測。NDS根據(jù)美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）評定。

1．4 療效標(biāo)準(zhǔn) 基本治愈：NDS減少≥90%，病殘程度0級；顯效：NDS減少46%～89%，病殘程度1～3級；進(jìn)步：NDS減少18%～45%；無變化：NDS減少≤18%；惡化：NDS無減少或增加。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 2組治療前后NDS比較 見表1。

表1 2組不同治療時間窗患者治療前后NDS比較 （±s）

表1 2組不同治療時間窗患者治療前后NDS比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0．05，＊＊P＜0．01；2組比較，ΔP＞0．05，ΔΔP＜0．01

治療開始時間 尿 激 酶 組 對 照 組n 治療前 治療后 n 治療前 治療后6～72h 276 14．1±2．9 9．1±1．9＊＊ 93 16．2±3．9 15．8±3．8ΔΔ 73～120h 40 14．3±2．8 11．3±2．1＊ 37 14．4±2．9 11．4±2．2＊Δ

2．2 2組不同病程開始治療患者療效比較 見表2。

表2 2組不同病程患者療效比較 ［n（%）］

2．3 2組治療前后血液流變學(xué)測定結(jié)果 見表3。

表3 2組治療前后血液流變學(xué)測定結(jié)果比較 （±s）

表3 2組治療前后血液流變學(xué)測定結(jié)果比較 （±s）

注：與治療前比較，＊P＜0．01；2組間比較，ΔP＜0．01

組別 全血黏度（高切mPa·s） 全血黏度（低切mPa·s） 血漿黏度（mPa·s）纖維蛋白原（g／L）血小板計(jì)數(shù)（×109／L）治療組 治療前5．6±1．3 15．2±3．6 1．8±0．8 4．0±1．5 127±44治療后 3．7±0．8＊ 8．7±2．5＊ 1．4±0．5Δ 2．5±1．2Δ 130±35對照組 治療前 5．5±1．2 15．3±3．5 1．9±0．8 4．1±1．7 128±45治療后 4．5±1．3＊ 9．5±3．3＊1．9±0．7 4．1±1．2 130±38

2．4 不良反應(yīng) 尿激酶組316例治療期間無顱內(nèi)出血，21例治療2～4d有出血傾向即停止應(yīng)用尿激酶，其中皮膚出血點(diǎn)8例，牙齦出血4例，鼻出血3例，黑便2例。對照組130例未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

最新學(xué)說認(rèn)為，急性缺血性卒中病灶是由中心壞死區(qū)、彌散異常區(qū)、灌注異常區(qū)和最外側(cè)良性低灌注區(qū)構(gòu)成，彌散異常區(qū)和灌注異常區(qū)為缺血半暗帶區(qū)。中心壞死區(qū)和缺血半暗帶區(qū)是一個動態(tài)的病理生理過程，隨著缺血程度的加重和時間的延長，中心壞死區(qū)逐漸擴(kuò)大，缺血半暗帶逐漸縮?。?］。而溶栓治療可以及時溶解血栓、恢復(fù)缺血腦組織的血液供應(yīng)、挽救缺血半暗帶、改善相應(yīng)神經(jīng)功能，國內(nèi)基層醫(yī)院溶栓藥物多以尿激酶為主。

尿激酶可使無活性纖溶酶元中560位精氨酰和561位纈氨酰鏈處斷裂，釋放出雙鏈纖溶酶，后者對纖維蛋白有高度親和力，纖溶酶進(jìn)入血栓，由外向內(nèi)逐漸溶解纖維蛋白凝塊，使血栓溶解，恢復(fù)正常血供［3］。李登星［4］認(rèn)為，尿激酶不僅在血栓外發(fā)揮表面纖溶作用，并可滲透入血栓內(nèi)激活纖溶酶原，起到血栓內(nèi)纖溶作用。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，尿激酶溶栓治療可使血栓栓塞的腦動脈再通［5］。表3顯示，2組全血黏度均有不同程度降低，相比之下，血黏度和纖維蛋白原尿激酶組較對照組下降更為顯著（P＜0．01）。

溶栓治療時間窗直接關(guān)系溶栓治療的轉(zhuǎn)歸，而時間窗取決于腦缺血半暗帶。Fisher等［6］指出缺血半暗帶在時間上是一個動態(tài)的概念，溶栓治療時間窗不應(yīng)拘于3h，發(fā)病數(shù)天或數(shù)周者給予單光子發(fā)射計(jì)算斷層掃描（SPECT）及質(zhì)子發(fā)射斷層掃描（PET）證實(shí)，缺血半暗帶可持續(xù)48h，亦有長達(dá)數(shù)周者。Ringleb等［7］認(rèn)為溶栓治療6h時間窗過于武斷，應(yīng)當(dāng)根據(jù)病變部位、側(cè)支循環(huán)、發(fā)病時間，結(jié)合缺血腦組織在CT特別是MRI上缺血半暗帶的情況決定是否適合溶栓治療。Hakim等［8］將腦缺血性半暗帶分為急性與慢性，前者歷時不超過1h，諸如腦栓塞；后者可歷時數(shù)小時、數(shù)天，甚至長達(dá)1周，如慢性腦功能不全和腦血栓形成等。本研究尿激酶組按不同溶栓時間窗應(yīng)用尿激酶溶栓治療，結(jié)果顯示基本治愈率12．5%～39．9%，顯效率（基本治愈＋顯效）32．5%～60．9%。而對照組基本治愈率 8．6% ～10．8%，顯效率21．5%～27．9%。2組比較，發(fā)病72h內(nèi)治療者，尿激酶組非常顯著優(yōu)于對照組（P＜0．01）；73～120h開始治療者，2組均較治療前顯著好轉(zhuǎn)（P＜0．05），但2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

出血轉(zhuǎn)變是溶栓最常見的并發(fā)癥之一，原因可能與缺血后血管壁損傷、血流再通后灌注壓增高及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)及止血、凝血功能障礙有關(guān)。尿激酶的作用與劑量呈正相關(guān)，但劑量大出血的幾率也隨之增大，減少尿激酶用量、嚴(yán)格觀察出血傾向及定期檢測血凝學(xué)指標(biāo)是降低尿激酶溶栓治療并發(fā)腦出血率的有效措施。本組急性腦梗死316例應(yīng)用尿激酶10萬U（溶于 NS 100mL）靜滴，2次／d，連用5d，未發(fā)生腦出血。

本研究結(jié)果證實(shí)病程超出6h的“溶栓治療時間窗”，但發(fā)病在72h內(nèi)的急性腦梗死患者，應(yīng)用小劑量尿激酶溶栓治療仍然療效顯著，且未發(fā)生顱內(nèi)出血，安全性好，費(fèi)用低，值得基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。同時本研究提示，發(fā)病6h內(nèi)，符合“溶栓治療時間窗”的急性腦梗死患者，不一定用大劑量尿激酶溶栓，采用小劑量尿激酶同樣可以取得顯著療效，又可以減少出血轉(zhuǎn)化率，從而可增加急性腦梗死患者溶栓治療比率，使更多急性腦梗死患者受益于溶栓治療。

［1］中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)科學(xué)分會 ．各類腦血管病診斷要點(diǎn)［J］．中華神經(jīng)科雜志1996，29（6）：379．

［2］賀茂林 ．急性腦梗死溶栓治療方案［J］．中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2004，4：75－76．

［3］吳祖舜，袁佩芳 ．急性缺血性腦卒中溶栓治療研究進(jìn)展［J］．腦與神經(jīng)疾病雜志，1998，6（4）：21－22．

［4］李登星 ．尿激酶靜脈溶栓的早期血管再閉塞與血液凝血、纖溶性的臨床觀察［J］．中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（11）：51－53．

［5］吳祖舜，王小冬，袁佩芳，等 ．狗實(shí)驗(yàn)性腦動脈血栓栓塞SvateⅢ及尿激酶介入溶栓治療觀察［J］．臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，1995，8：282．

［6］Fisher M，Bastan B．Treating acuteischemic stroke［J］．Curr Opin Drug Discov Devel，2008，11（5）：626－632．

［7］Ringleb PA，Schellinger PD，Schranz C，et al．Thrombolytic therapy within 3to 6hours after onset of ischemic stroke：useful or harmful［J］．Stroke，2002，33：1 437－1 439．

［8］Hakim AM．Ischemic penumbra：Therapeutic window ［J］．Neurology，1998，51（Supple 3）：S44．