糖尿病合并下肢動(dòng)脈硬化的治療方法

白雪梅

（天津市北辰醫(yī)院內(nèi)科，天津 300400）

糖尿病合并下肢動(dòng)脈硬化是糖尿病常見(jiàn)的大血管并發(fā)癥，表現(xiàn)有下肢的發(fā)涼、疼痛，嚴(yán)重的有足部潰瘍、壞死，是糖尿病致死致殘的重要原因之一［1－2］，隨著糖尿病發(fā)病率的上升，本病的患病率也呈上升趨勢(shì)，現(xiàn)就此病的治療方法進(jìn)行綜述。

1 基礎(chǔ)治療

長(zhǎng)期高血糖可促進(jìn)纖維脂質(zhì)斑塊的形成導(dǎo)致下肢動(dòng)脈硬化，所以控制并維持良好的血糖水平是基本的治療。2型糖尿病患者的血糖、糖化血紅蛋白、膽固醇、高密度脂蛋白、纖維蛋白原、血壓等與糖尿病下肢血管病變有一定的相關(guān)性。這些因素大多是動(dòng)脈硬化性心血管疾病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因子，因此應(yīng)積極糾正這些異常改變［3］，同時(shí)要使用改善神經(jīng)功能的藥物以減少由于感覺(jué)障礙引起的肢體損傷，常用的有B族維生素及醛糖還原酶抑制劑等。

2 運(yùn)動(dòng)療法

用處方的形式依個(gè)人病情制定合適的運(yùn)動(dòng)種類(lèi)、程序、時(shí)間、頻率、注意事項(xiàng)，以此來(lái)達(dá)到治療目的。Treesak［4］等通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)治療與經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù) （PTA）治療的比較認(rèn)為，6個(gè)月后運(yùn)動(dòng)療法比PTA更有效，花費(fèi)更少。

3 藥物治療

3.1 已酮可可堿

甲基黃嘌呤的衍生物，1982年曾被美國(guó)FDA認(rèn)可治療間歇性跛行的藥物。但近期試驗(yàn)結(jié)果提示，已酮可可堿對(duì)于間歇性跛行改善效果較小。

3.2 西洛他唑

選擇性磷酸二脂酶3抑制劑，通過(guò)抑制cAMP的降解，使體內(nèi)cAMP的濃度提高，cAMP能夠抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管、抑制TXA2、5-HT等物質(zhì)的釋放。1999年西洛他唑被美國(guó)FDA認(rèn)可用于治療下肢血管病變，尤其對(duì)于基礎(chǔ)膽固醇水平高的患者效果更明顯。2006年被AHA／AHC推薦為治療周?chē)懿∮行У乃幬?（A）類(lèi)。北美針對(duì)8項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照分析研究顯示服用西洛他唑12～14周，研究組患者無(wú)痛行走距離和最大行走距離分別增加了50%和67%，接受該藥的所有間歇性跛行患者，行走距離增加明顯。我國(guó)學(xué)者研究證實(shí)，服用西洛他唑12周治療糖尿病合并下肢動(dòng)脈性病變患者，與雙嘧達(dá)莫對(duì)照組比較，前組間歇性跛行改善率和夜間下肢疼痛均減輕了80%以上，明顯優(yōu)于對(duì)照藥物。

3.3 沙格雷酯

一種選擇性5－羥色胺受體2拮抗劑，在臨床上作為抗血小板藥物，通過(guò)抑制血小板聚集及病變血管收縮達(dá)到改善下肢血液循環(huán)的目的。有研究分析4項(xiàng)對(duì)照研究顯示，沙格雷酯組較已酮可可堿組最大行走距離增加27.2cm。王玉珍［5］等報(bào)道，應(yīng)用沙格雷酯與阿司匹林對(duì)照組治療12周比較，最大行走距離及無(wú)痛行走距離均顯著增加。Hotta［6］等研究發(fā)現(xiàn)，患者冷感、麻木感、靜息痛等癥狀在服用沙格雷酯1個(gè)月后有明顯改善，3個(gè)月后有66.7%～100%的改善。

3.4 前列腺素E

基本結(jié)構(gòu)是前列烷酸，是目前最強(qiáng)的內(nèi)源性擴(kuò)張血管藥物。具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集及改善末梢血循環(huán)的作用，首次經(jīng)過(guò)肺循環(huán)后，60%～90%被代謝，因此以往該藥難以應(yīng)用于臨床。凱時(shí)是脂微球包裹的前列腺素E，半衰期明顯延長(zhǎng)，該藥通過(guò)緩慢釋放而達(dá)到延長(zhǎng)藥效的作用，同時(shí)具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，選擇性地在損傷的血管和炎癥部位起作用。日本的研究報(bào)導(dǎo)，應(yīng)用這種脂微球包裹的前列腺素E治療3～4周，患者的麻木感和無(wú)知覺(jué)癥狀改善最為明顯，癥狀改善至少持續(xù)6個(gè)月。我國(guó)一些研究顯示，它對(duì)糖尿病性下肢缺血癥狀的改善率可達(dá)85%以上，凱時(shí)使患者的無(wú)痛行走距離及最大行走距離分別增加67.7%和56.7%，同時(shí)改善下肢動(dòng)脈性病變的自覺(jué)癥狀，排除調(diào)脂藥物的作用后，凱時(shí)還可降低膽固醇的水平［7］?？祫偃?，王戰(zhàn)建［8］報(bào)道使用凱時(shí)治療糖尿病下肢動(dòng)脈病變患者48例，治療后不僅患者的肢體缺血癥狀改善，足背動(dòng)脈血流量與踝肱指數(shù)明顯好轉(zhuǎn)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開(kāi)放、活性藥物對(duì)照國(guó)產(chǎn)的脂微球技術(shù)包裹的前列腺素E制劑與凱時(shí)相比的研究顯示，國(guó)產(chǎn)制劑在改善行走距離上也取得了良好的效果［9］。前列腺素E療效確切，但因?yàn)殪o脈注射限制了其應(yīng)用。1992年，日本藥學(xué)專(zhuān)家通過(guò)改變前列環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，發(fā)明了貝前列素鈉，成為世界首個(gè)口服的前列環(huán)素衍生物。貝前列素鈉化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，口服進(jìn)入體內(nèi)后，其藥理作用和前列環(huán)素完全相同，而且避免了靜脈應(yīng)用時(shí)降低血壓的不良反應(yīng)。一項(xiàng)由519例間歇性跛行患者參加的隨機(jī)研究證實(shí)，服用貝前列素鈉組較安慰劑組最大行走距離增加30%。

3.5 左旋－肉毒堿

歐洲研究中顯示此藥可以改善糖尿病下肢動(dòng)脈病變患者骨骼肌的異常，一項(xiàng)小規(guī)模的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，左旋－肉毒堿組增加最大行走距離73%，而對(duì)照組僅有46%。但此藥尚未獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于糖尿病下肢動(dòng)脈病變治療。左旋－精氨酸誘導(dǎo)NO形成，改善內(nèi)皮依賴(lài)性的血管擴(kuò)張。一項(xiàng)小型 （n＝39）前瞻性、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究顯示，靜脈予以左旋－精氨酸治療可使間歇性跛行患者的最大行走距離增加155%。

4 基因治療

基因治療雖然在動(dòng)物及臨床試驗(yàn)中均有良好的療效，且無(wú)嚴(yán)重毒副作用，但仍存在一些尚未解決的問(wèn)題。

5 干細(xì)胞移植

這種方法目前尚處于臨床大規(guī)模、常規(guī)治療應(yīng)用前的研究階段。2002年日本學(xué)者首次報(bào)道了應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞移植治療下肢動(dòng)脈病變獲得成功，用上述方法治療4周和24周，患者的踝肱指數(shù)、經(jīng)皮氧分壓、靜息痛和無(wú)痛行走距離均有改善。我國(guó)谷涌泉首先報(bào)道應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞移植方法治療嚴(yán)重下肢動(dòng)脈病變，特別是糖尿病下肢缺血，大多數(shù)達(dá)到了避免截肢或降低截肢平面的目的，近期有效率100%［10］。黃平平等［11］首先報(bào)道應(yīng)用自體外周血干細(xì)胞移植治療下肢動(dòng)脈硬化性閉塞癥顯示了較好的效果。目前，干細(xì)胞移植治療下肢動(dòng)脈病變雖然具有良好的安全性和耐受性，不良反應(yīng)報(bào)道較少，但它的長(zhǎng)期安全性尚有待評(píng)估，如移植治療尚存潛在的致瘤性問(wèn)題［12］。此外，移植的干細(xì)胞是否會(huì)引起其他問(wèn)題，如何誘導(dǎo)其向血管內(nèi)皮細(xì)胞定向分化，尚待進(jìn)一步深入研究［13］。由于以上等方面的原因，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)聲明目前在我國(guó)尚不能將干細(xì)胞移植作為糖尿病等下肢血管病變的常規(guī)治療手段［14］。

6 外科治療

主要指下肢血管的重建和截肢，術(shù)前動(dòng)脈造影對(duì)了解下肢動(dòng)脈狹窄、閉塞的具體位置及遠(yuǎn)端血管和側(cè)支循環(huán)的情況很重要，良好的血管流出道是血管重建成功及遠(yuǎn)期療效的關(guān)鍵。截肢用于不能行血管重建的下肢動(dòng)脈病變或廣泛組織缺損等患者。

7 腔內(nèi)治療

腔內(nèi)治療適用于膝上、下的大、中血管的局限性狹窄。如果腔內(nèi)治療失敗，仍然有開(kāi)放手術(shù)的機(jī)會(huì)，因此臨床實(shí)踐中多選擇腔內(nèi)治療作為糖尿病膝下動(dòng)脈病變的首選治療方案［15］。腔內(nèi)治療常用的術(shù)式有經(jīng)皮球囊擴(kuò)張血管成形術(shù)、經(jīng)皮動(dòng)脈內(nèi)旋轉(zhuǎn)切割血管成形術(shù)、血管內(nèi)支架術(shù)等。莊百溪等［16］回顧分析采用球囊擴(kuò)張為主治療Fontaine分級(jí)I～Ⅳ級(jí)糖尿病下肢病變150例 （176條患肢），結(jié)果161條患肢治療成功，手術(shù)成功率91.4%，未見(jiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。Faglia E等［17］通過(guò)對(duì)993例糖尿病伴有嚴(yán)重肢體缺血患者進(jìn)行膝下動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù) （PTA）治療，取得了滿意的臨床療效。泛大西洋協(xié)作組織 （TASc）分級(jí)是對(duì)病變部位和嚴(yán)重程度進(jìn)行的分級(jí)［18］，共分為A、B、C、D四級(jí)，C和D級(jí)病變相對(duì)嚴(yán)重，A和B級(jí)的病變是腔內(nèi)治療的絕對(duì)指征，C和D級(jí)的病變由于腔內(nèi)治療技術(shù)的進(jìn)展，目前也取得了較好的治療效果，有學(xué)者［19－20］推薦首選腔內(nèi)治療。

糖尿病合并下肢動(dòng)脈病變是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，發(fā)病率較高，目前的治療手段較多，包括可控的危險(xiǎn)因素 （吸煙、糖尿病、高血壓、血脂紊亂）的干預(yù)、運(yùn)動(dòng)療法、藥物、基因治療、干細(xì)胞移植、外科、腔內(nèi)治療等手段，但需根據(jù)患者不同的病情選擇不同的治療方法。

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