阿德福韋酯致Fanconi綜合征并發(fā)腎性骨軟化1例

衛(wèi)利鋒，肖 艷，馬 靜

患者，男，55歲。以多處關(guān)節(jié)疼痛3年，加重伴活動受限2月于2011－03入院。3年前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)膝關(guān)節(jié)疼痛(未服用過有腎毒性的藥物)，無紅腫、發(fā)熱，伴口渴、多飲、乏力癥狀。疼痛逐漸加重并波及左膝關(guān)節(jié)、雙季肋區(qū)、雙踝、雙足背、脊柱、髖關(guān)節(jié)，雙下肢乏力也逐漸加重，并需要雙拐才能勉強(qiáng)站立，活動受限。曾先后在多家醫(yī)院診治(調(diào)閱病歷示:輔助檢查為低血鈣、低血磷、低血尿酸、高堿性磷酸酶，肌酐、尿素氮正常，尿糖陽性、尿蛋白陽性、磷酸鹽尿、高尿酸尿)，給予消炎鎮(zhèn)痛、補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、骨化三醇等治療，病情未見好轉(zhuǎn)，并逐漸加重。家族史、個人史無異常，8年前發(fā)現(xiàn)患有“乙型病毒性肝炎”，長期服用阿德福韋酯10 mg，1次/d，拉米夫定片100 mg，1次/d至今(調(diào)閱病歷示:當(dāng)時肝功、腎功、電解質(zhì)、尿常規(guī)均正常)。專科查體:心肺腹無異常，肝脾不大，頸椎、腰椎、髖關(guān)節(jié)、雙膝、雙踝、雙足背壓痛陽性，無紅腫，活動受限。雙下肢無水腫。雙下肢肌力4級。實(shí)驗(yàn)室檢查:鉀3.37 mmol/L(已給予補(bǔ)鉀后)，納135.0 mmol/L，氯103.3 mmol/L，鈣 2.0 mmol/L(已給予補(bǔ)鈣后)，磷0.17～0.48 mmol/L，鎂 0.75 mmol/L;血尿酸 54～65 μmmol/L;堿性磷酸酶328～447 U/L;pH 7.356，PCO2 34.3，PO2 103.4，HCO3 18.7，SBE5.8。甲狀旁腺素 12.1～75.1 pg/ml;甲狀腺功能正常;血β2微球蛋白9.85 mg/L;維生素D3 13.6 ng/ml;糖化血紅蛋白6.5%，空腹血糖5.8 mmol/L，早餐后2 h血糖10.7 mmol/L，午餐后2 h血糖6.0 mmol/L，晚餐后2 h血糖7.1 mmol/L;尿糖4+，尿蛋白+，尿微量白蛋白192 mg/L，潛血+，視黃酸結(jié)合蛋白12～14 mg/L，尿磷16.9 mmol/L，尿 pH 7.08，尿碳酸鹽 34，可滴定酸 4.0，尿氨115，滲透量565，甲胎蛋白、血沉、C－反應(yīng)蛋白、抗核抗體、抗ds－DNA抗體、抗“O”、類風(fēng)濕因子、HLA－B27、肌酐、尿素氮均正常。X線片示:股骨、脛骨骨質(zhì)密度普遍減低，骨小梁稀疏，骨皮質(zhì)變薄，腰椎椎體密度稍減低，小關(guān)節(jié)清晰，骨關(guān)節(jié)退變，右膝關(guān)節(jié)退行性變，骨質(zhì)疏松。骨穿示:①白細(xì)胞減低;②各類白細(xì)胞比值大致正常，部分粒細(xì)胞質(zhì)顆粒較粗大，可見異形淋巴細(xì)胞;③成熟紅細(xì)胞形態(tài)及數(shù)量正常;④血小板易見。排除骨髓瘤。腹部B超未見異常。臨床診斷:①腎性骨軟化;②Fanconi綜合征;③乙型病毒性肝炎。

Fanconi綜合征是近端腎小管功能異常導(dǎo)致的疾病，主要特點(diǎn)是近端腎小管復(fù)合性功能缺陷。從病因方面可分為原發(fā)和繼發(fā)。臨床報道中，有中藥成分引起的病例，但由阿德福韋酯引起的很少見。阿德福韋酯在體內(nèi)能夠快速轉(zhuǎn)變成阿德福韋，阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物。主要經(jīng)腎小求濾過和腎小管主動分泌的方式經(jīng)腎臟排泄。在動物實(shí)驗(yàn)中，慢性毒性以組織學(xué)改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應(yīng)。阿德福韋酯可以引起腎臟損傷及血清磷降低，它單用或合用拉米夫定時，又有引起乳酸性酸中毒的風(fēng)險，因此它有引起該綜合征的潛在風(fēng)險。該患者在服用阿德福韋酯前各項(xiàng)指標(biāo)均正常，服藥5年后(未服用過其他有腎毒性的藥物)出現(xiàn)多飲、多尿、關(guān)節(jié)疼痛，腎性氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸鹽尿、碳酸氫鹽尿、高尿酸尿，低血鉀、低血磷、低血鈣、低血尿酸，高血清堿性磷酸酶，而患者的肌酐、尿素氮始終是正常的(排除腎源性病變)。符合FS診斷。分析其病因，無遺傳因素存在、無腎炎等腎臟疾病史、無重金屬及其他有毒物質(zhì)接觸史、無免疫性和代謝性疾病、無腫瘤。筆者考慮該患者很可能是長期服用阿德福韋酯致病。給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣等對癥治療后，病情稍有減輕，但血磷一直低于正常?；颊咭筠D(zhuǎn)往他院治療。1個月后隨訪得知停用阿德福韋酯后電解質(zhì)很快恢復(fù)正常，患者的疼痛、乏力癥狀明顯減輕，3個月后隨訪患者完全可以下床活動。臨床療效進(jìn)一步證實(shí)了該患者是長期服用阿德福韋酯引起的。